安羅替尼聯合化療二線治療小細胞肺癌的效果

后俊豪，楊雙寧，李楠，郭溫馨，王麗萍

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占所有肺癌的15%[2]，其倍增時間短，惡性程度高，極易發生遠處轉移，早期癥狀不明顯，多數患者在確診時已經處于廣泛期。SCLC預后差，局限期患者5年生存率為20%～25%，而廣泛期患者5年生存率甚至不到2%[3-4]。鉑類藥物聯合依托泊苷及拓撲替康分別作為目前SCLC的標準一線及二線治療方案，與上個世紀70年代提出的環磷酰胺、阿霉素和長春新堿的聯合治療方案相比，并未提升患者的生存期，因此，研究新的治療方向十分必要[5]。

血管生成在腫瘤的生長、增殖和轉移中起重要作用[6]。安羅替尼是一種新型的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，可以有效抑制血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，FGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)α/β和干細胞因子受體(stem cell factor receptor，SCFR)，因此，它具有抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用[7-8]。本文旨在研究安羅替尼聯合化療二線治療SCLC的效果。

1 資料與方法

1.1 病例選取標準納入標準：(1)年齡>18歲；(2)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分<2分；(3)經病理確診為SCLC；(4)有可測量評估的病灶；(5)經一線方案化療后出現復發。排除標準：(1)合并其他原發性腫瘤；(2)嚴重肝腎功能不全；(3)合并心血管疾病或血液系統疾??；(4)既往治療使用過免疫檢查點抑制劑或其他抗血管生成藥物。

1.2 一般資料根據納入和排除標準收集2019年1月至2020年7月鄭州大學第一附屬醫院收治的40例小細胞肺癌患者的臨床資料。根據二線治療方案將接受安羅替尼聯合化療的20例患者納入觀察組，接受化療的20例患者納入對照組。兩組患者的性別、年齡、分期、吸煙史、肝轉移、腦轉移、鉑類藥物比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n)

1.3 治療方法

1.3.1對照組 7例患者規律接受伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020687)聯合奈達鉑(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20030884)化療。伊立替康60 mg·m-2，于第1天及第8天使用，奈達鉑80 mg·m-2，于第2天使用，每周期使用1次，21 d為1個化療周期。13例患者規律接受伊立替康聯合洛鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359)。伊立替康60 mg·m-2，于第1天及第8天使用，洛鉑25 mg·m-2，于第2天使用，每周期使用1次，21 d為1個化療周期。

1.3.2觀察組 所有患者規律口服安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004)，每日1次，每次12 mg，服藥2周，停藥1周，21 d為1個周期。當患者不能耐受每日12 mg時，可將劑量下調至每日10 mg或8 mg，繼續服藥直至患者完全不能耐受或病情進展。另外，11例患者規律接受伊立替康聯合奈達鉑化療，9例患者規律接受伊立替康聯合洛鉑化療，具體用法用量同對照組。

1.4 觀察指標所有患者以治療開始前最近的1次影像學檢查作為基線，每治療2個周期復查胸腹部CT、腦部MRI等檢查，以RECIST 1.1作為療效評價標準。研究的主要終點為無進展生存期(progression-free survial，PFS)，并對客觀緩解率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良反應發生率進行評價。PFS定義為從二線治療開始到腫瘤進展的持續時間，ORR定義為完全緩解(complete response，CR)和部分緩解(partial response，PR)的患者在各組中的占比，DCR定義為完全緩解、部分緩解及疾病穩定(stable disease，SD)的患者在各組中的占比。按照NCI不良事件通用術語標準4.0版對研究中出現的不良事件進行評估。

1.5 統計學方法運用SPSS 26.0進行統計學分析，組間比較采用χ2檢驗、χ2檢驗的連續性校正或Fisher確切概率法；組間生存資料的生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗，并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組的中位PFS(4.20個月)長于對照組的中位PFS(2.80個月)(P<0.001)。見圖1。觀察組和對照組的ORR分別為10.00%(2/20)、5.00%(1/20)。觀察組ORR高于對照組(χ2<0.001，P=1.000)。觀察組和對照組的DCR分別為85.00%(17/20)、55.00%(11/20)。觀察組DCR高于對照組(χ2=4.286，P=0.038)。

圖1 觀察組和對照組的生存曲線

2.2 不良反應觀察組高甘油三酯血癥的發生率(45.00%)高于對照組(15.00%)(χ2=4.286，P=0.038)。觀察組其他不良反應的發生率與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，發生率較高的不良反應有白細胞指標降低(60.00%比55.00%)、惡心(40.00%比25.00%)、納差(40.00%比30.00%)、腹瀉(25.00%比15.00%)、乏力(25.00%比10.00%)。觀察組各種3級以上不良反應的發生率與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組不良反應比較(n)

3 討論

盡管SCLC患者對初始的放化療比較敏感，多數患者仍會在初始治療后出現復發和轉移[9]，化療作為SCLC二線治療的主要手段，但有效率低。目前抗血管生成治療已成為多種實體瘤的重要治療手段[10]，但在SCLC上并沒有顯示出令人滿意的療效。IFCT-0802試驗結果表明，對于先前未經治療的SCLC患者，在接受了2個周期的誘導化療后，貝伐珠單抗聯合化療相比單純化療，在中位PFS和DCR上并沒有差異[11]。Lu等[12]Ⅲ期研究表明恩度聯合化療一線治療廣泛期SCLC，相比單純化療，PFS、OS及ORR均未改善。

安羅替尼是我國自主研發的一種多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，國內一項隨機、雙盲的多中心Ⅱ期臨床試驗(ALTER1202)結果顯示，對既往接受過至少二線化療的SCLC患者，安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為4.1個月和0.7個月(HR=0.19，P<0.000 1)，中位OS分別為7.3個月和4.9個月(HR=0.53，P=0.002 9)，死亡風險降低了47%[13]。兩組的DCR分別為71.6%和13.2%(P<0.05)，ORR分別為4.9%和2.6%(P=1.000)[13]。基于此研究結果，中國食品藥品監督管理總局批準安羅替尼作為SCLC三線及以上治療。而在缺乏突破性進展的SCLC二線治療上，安羅替尼能否同樣展現不錯的療效則值得研究。在本研究中，觀察組中位PFS為4.2個月，相比對照組的2.8個月延長了1.4個月。此前的研究中，小分子激酶抑制劑在SCLC上的中位PFS均不及安羅替尼，如阿帕替尼治療二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC的中位PFS為3個月[14]，索拉非尼在鉑類敏感及鉑類耐藥的SCLC患者中的中位PFS分別為2.2個月及2.0個月[15]，一線或二線化療失敗后舒尼替尼的中位PFS僅有1.4個月[16]。盡管本研究中的二線化療方案只有伊立替康聯合鉑類，但一項回顧性研究顯示，伊立替康、拓撲替康、紫杉醇及多西紫杉醇二線治療SCLC，4組中位PFS最長的伊立替康組為91 d[17]，可見相比二線單純化療，安羅替尼聯合化療可以延長PFS。另外，雖然觀察組的ORR為10%，相比對照組的5%差異不明顯，但觀察組的DCR達到了85%，遠高于對照組的55%。在藥物安全性上，觀察組高甘油三酯血癥的發生率高于對照組，但其他不良反應及各3級以上不良反應發生率與對照組相比并無統計學差異。并且，所有不良反應在經過劑量調整及對癥處理后均得到了有效的控制。

綜上所述，安羅替尼聯合化療二線治療SCLC可延長患者的PFS。盡管安羅替尼聯合化療各種不良反應發生率有所增加，但是均可控。由于本研究是回顧性的隊列研究，且樣本量小，未對患者的總生存時間進行隨訪，所以安羅替尼聯合化療在SCLC二線治療上的療效有待進一步擴大樣本量的前瞻性研究。