多層螺旋CT在胃癌術前分期中的應用進展

馬江磊，陳華亮，楊德君，蔡清萍

(1.海軍軍醫大學 基礎醫學院，上海 200433；2.海軍軍醫大學長征醫院 胃腸外科，上海 200003)

目前，胃癌仍然是人類生命健康的重要威脅，是世界范圍內的第五常見癌癥和第三大癌癥致死原因[1]。根據腫瘤侵犯的程度(T)、有無區域淋巴結轉移(N)及遠處轉移(M)可對胃癌進行TNM分期。TNM分期被認為是判斷各種腫瘤預后的主要參考指標[2]。與其他腫瘤類似，TNM分期系統是胃癌分期的金標準。對胃癌的治療采用分期治療的原則，病灶較小且局限于黏膜下的早期胃癌可以通過內鏡治療，即內鏡下黏膜切除或內鏡黏膜下剝脫；對于進展期可切除/潛在可切除胃癌，首選治療方式依然是根治性切除手術，結合圍手術期化療和術后輔助化療；對于不可切除的晚期轉移性胃癌而言，考慮進行轉化化療后行根治性手術或姑息性治療，部分出現并發癥的晚期胃癌患者還考慮姑息性手術治療。因此，準確的胃癌術前分期對擬定治療方案和評估預后等具有重要的意義[3]。目前對胃癌的術前分期診斷以內鏡和影像學手段為主，而影像學檢查中又以多層螺旋CT(multi-slice spiral CT，MSCT)應用最為廣泛。近年來，隨著MSCT掃描技術的進步以及各種后處理功能軟件的開發，其在胃癌術前分期中發揮的作用越來越重要。本文主要針對胃癌TNM分期的演變和MSCT對胃癌TNM分期評估的進展進行綜述，以期為胃癌術前分期的評估方式的選擇與應用提供借鑒。

1 胃癌TNM分期系統的沿革與現狀

近幾十年來，業界提出了多種胃癌分期方法，其中大多數方法經臨床實踐驗證發現存在明顯不足而被淘汰。目前，國際上有三家胃癌分期的權威機構，即美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)、國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)和日本腫瘤協會(Japanese Gastric Cancer Association，JGCA)。由AJCC/UICC頒布的TNM分期系統已經得到全球公認。

腫瘤TNM分期的概念首先由Pierre Denoix提出，之后UICC成立臨床腫瘤分期委員會對TNM分期系統進行完善，并在1966年首次制定出胃癌TNM分期法(未參照手術和病理檢查結果)。1969年，AJCC組建胃癌特別工作組，明確指出分期需按照手術和病理檢查結果制定。上世紀70年代末，JGCA對胃癌進行了分期，將胃周淋巴結分為3站16組。

1975年，為統一胃癌分期標準，三家代表召開了聯合會議，但最終因各執己見而未探討出統一結果。1984年，三方代表召開第二次聯合會議，經過商議，最終誕生了一個統一的分期系統。在1985年的日內瓦國際會議上，UICC正式頒布了胃癌TNM分期法(第4版)[4-5]。

但是，在臨床應用中，研究發現此分期方法存在很多缺點，例如淋巴結的位置只能在手術中由外科醫生來判斷，病理科醫生很難在標本經福爾馬林固定后進行診斷[6]。因此，UICC于1997年出版了第5版TNM分期，第5版胃癌TNM分期的主要改進之處在于N分期，其不再以轉移淋巴結的解剖部位與腫瘤邊緣的距離是否>3 cm為判斷標準，而是以轉移淋巴結的數目作為N分期的標準[7]。

為進一步完善胃癌TNM分期系統，UICC于2002年制訂了第6版TNM分期，該版將T2期又細分為T2a和T2b。Yoo等[8]的研究結果表明，第6版分期中的各亞期與預后結果的匹配度比第5版好。但是第6版TNM分期法依然存在不足，比如清掃送檢的淋巴結數目如果<15枚，無論其范圍都認為是Nx，即無法評估淋巴結分期，難以對這類患者的預后進行客觀評價。

隨后，第7版胃癌TNM分期系統于2009年出版并于2010年實施。第7版TNM分期將舊版的N1期(1～6個淋巴結轉移)拆分為N1(1～2個淋巴結轉移)和N2(3～6個淋巴結轉移)，將舊版的N2(7～15個淋巴結轉移)重新定義為N3a，舊版的N3(>15個淋巴結轉移)定義為N3b，但是最終卻未將N3a和N3b納入任何階段組[9]。見表1。在臨床應用過程中，其不足之處逐漸顯現，使得該分期系統已經不能滿足臨床診療需要。在此之后，國際胃癌協會(International Gastric Cancer Association，IGCA)提出了一種新的胃癌分期系統，該系統與第7版分期系統共享相同的TNM分期，但在最終分期中引入N3a和N3b。Shu等[10]的研究表明，IGCA分期系統比第7版胃癌TNM分期系統對Ⅲ期胃癌患者的生存分層更為準確。

因此，在AJCC、UICC和IGCA的共同努力下，通過胃癌大數據分析，于2016年底出版了第8版胃癌TNM分期系統。最新版的胃癌TNM分期系統將N3期細分成N3a期和N3b期，并將其歸入TNM分期系統，使得分期更加精確，更能反映胃癌患者真實的預后情況。見表2。另外，第8版胃癌TNM分期系統還新增了胃癌臨床TNM(cTNM)分期標準和新輔助治療后TNM(ypTNM)分期標準[11]。

表1 第7版胃癌TNM分期

2 胃癌TNM分期的優勢與不足

TNM分期作為胃癌分期的金標準，術前進行準確的分期判定可以指導臨床醫生擬定更合理的治療方案以及對治療方案的療效進行更科學的評估，還有助于準確地評估患者預后。第8版TNM分期將N分期的N3a和N3b兩個亞組納入了最終的分期中，使其更能反映患者的真實預后[11]。但最近國外有文獻報道，與第7版TNM分期系統相比，第8版TNM分期系統并沒有帶來顯著的預后改善。在臨床分期患者中，第7版和第8版的ⅢC期和Ⅳ期之間存在顯著重疊。當然，此結果還需以后在臨床實踐中進一步驗證[12]。另外，新的TNM分期系統增加的cTNM分期和ypTNM分期，對于為不同患者提供更準確的分期從而進行治療前評價和初始治療的決策具有重要意義[13]。

但是，新版胃癌TNM分期也有不足，建立系統時的數據84.8%來自日本和韓國，由于地域、人種等方面的差異，使得不少學者對于新版胃癌TNM分期系統是否在全球范圍內適用產生了質疑。針對此問題，有研究使用美國癌癥數據庫對主要使用亞洲數據創建的分期系統是否適用于美國人群進行了評估，結果顯示第8版胃癌TNM系統對美國人群仍然適用[14]。

3 MSCT對于胃癌T分期的診斷

在TNM分期系統中，T分期表示腫瘤浸潤胃壁的深度，胃癌是否出現漿膜侵犯作為MSCT的診斷重點，將直接影響到胃癌切除手術成功率和術后5年生存率，準確的T分期可為手術治療提供十分重要的依據。有研究表明，MSCT對胃癌術前T分期的總診斷準確率為91%[15]。但是經大量研究表明，MSCT判定胃癌T2、T3、T4期的準確率較高，而對于臨床上意義重大的T1期，即早期胃癌，MSCT判定的準確率卻不盡如人意。Feng等[16]的研究顯示，MSCT判定胃癌T1、T2、T3和T4期的準確率分別為20.8%、36.4%、89.5%和86.7%。曾廣正等[17]和Marta等[18]的研究結果也與上述相符合。究其原因，MSCT判定胃癌T1分期準確性較低的原因可能是早期胃癌表現多樣，有隆起型、表淺型和潰瘍型等，同時由于胃的蠕動，導致MSCT對于一些微小病灶容易漏診，尤其當早期胃癌呈表淺型和潰瘍型時更易遺漏。目前針對MSCT判定胃癌T1分期準確率不高的問題，有文獻報道，采用MSCT與胃鏡相結合，可提高對T1期的診斷準確率。因為胃鏡是直視下檢查，對于微小的黏膜中斷破壞也能十分清晰地觀察到，不易遺漏微小病變。另外，胃鏡還可對病變局部進行組織活檢，明確病變性質。這些都是胃鏡相對于MSCT的優勢。但是胃鏡無法觀察到黏膜下以及漿膜外的病變，亦無法觀察病變與相鄰器官的關系，而這些恰好是MSCT的優勢，所以MSCT與胃鏡結合可以大大提高胃癌T分期的診斷準確率。Kristina等[19]通過比較不同MSCT掃描方法對胃癌T1期診斷準確率的結果發現，使用20 g·L-1的泛影葡胺水溶液作為胃對比劑，MSCT對于T1的診斷準確率為90.1%，而使用水作為胃對比影劑，診斷準確率僅為83.8%。最近有文獻報道，使用飛利浦64排增強CT掃描對于胃癌T1分期的準確率達到了97.11%，相比之前文獻報道的數據有了顯著提高。有研究建議使用飛利浦64排螺旋CT術前進行胃癌T分期時，應該密切觀察病變范圍的強化深度、胃周脂肪間隙的改變、漿膜面的光整程度等[20]。

此外，有研究通過探索MSCT的胃黏膜成像技術并研究其在早期胃癌診斷中的應用價值，現已獲得了一定的成果。吳惠強等[21]研究表明，MSCT掃描效果較好的胃黏膜成像技術方案為：進行上腹部CT增強掃描患者，掃描前10 min常規山莨菪堿10 mg注射并進行清水充胃，用80 mL的350 g·L-1碘海醇以3 mL·s-1的注藥速度注射后應用MSCT掃描，掃描方案：動脈期中期(25 s)、對比劑劑量80 mL、對比劑注射速度3 mL·s-1掃描。此方案與胃鏡檢查組的結果相比較，相符病例數和準確率均比胃鏡有統計學優勢。此項研究成果提高了MSCT對早期胃癌診斷的準確率，預期在早期胃癌診斷方面將具有重要的臨床應用價值。

4 MSCT對于胃癌N分期的診斷

N分期表示區域淋巴結的轉移情況，淋巴結轉移是胃癌主要的轉移途徑，胃癌的術前評估、治療方案的確定以及預后評估均需要準確的局部淋巴結轉移情況作為參考依據[22]。以往關于N分期有兩種不同的分期方法，一種是JGCA的胃癌日本分期法，該分期系統根據轉移淋巴結的位置進行分期；另一種是AJCC/UICC頒布的TNM分期系統，該分期系統強調轉移淋巴結的數目而不考慮轉移淋巴結所處的解剖位置。AJCC/UICC分期系統的淋巴結轉移情況可以較好地評價預后，日本分期法因其淋巴結分類復雜且淋巴結跳躍性轉移的現象存在而不能很好地評價預后。目前新的日本胃癌N分期已經不再以轉移淋巴結所處的部位進行分期，而是以轉移數目進行分期，日本分期已與國際分期全面接軌[23]。

因此，準確地判定轉移淋巴結的數目尤為重要。以往MSCT通常根據淋巴結的直徑來判斷有無淋巴結轉移，故而存在一定局限性。有文獻報道，在經手術切除的結節中，轉移性淋巴結直徑<5 mm的占5.1%，5～9 mm的占21.7%，10～14 mm的占23%，≥14 mm的占82.6%，隨著淋巴結直徑的增大，發生轉移的可能性越大，但較小直徑的淋巴結并不能排除轉移可能。因此，僅依靠淋巴結的直徑來判斷轉移情況是不夠準確的[24]。針對此問題，目前大多數研究采用淋巴結的直徑結合增強掃描時的強化程度(相對高密度或周圍高密度中心低密度)來進行綜合判斷，以提高診斷準確率。Jiang等[25]研究表明，應用這些綜合診斷標準，術前MSCT對胃癌患者N分期的診斷在準確性方面上具有良好的效果。其結果表明，總N分期的準確率為86.3%，N0、N1、N2、N3分期的準確率分別為83.5%、89.0%、83.5%和89.0%。與以往的研究相比，該研究顯示MSCT對N分期的診斷準確率有所提高。目前對于判定淋巴結轉移情況尚無統一標準，且上述研究的病例數較少，所以研究結果還需要以后的多中心隨機對照研究加以證實。

此外，影響診斷淋巴結轉移準確性的因素還包括淋巴結的形態、位置以及胃周脂肪含量的高低。由于炎癥反應性增生的淋巴結經MSCT掃描易被誤判為轉移性淋巴結；MSCT對于所處空間較小、位于胃癌病灶或在肝十二指腸韌帶周圍的淋巴結檢出率較低；當胃周圍脂肪含量減少使得胃與周圍器官的間隙減小甚至消失也可影響MSCT對淋巴結的觀察。對于這些問題，Bai等[26]研究表明，血清腫瘤標志物CA-724和CA199可以作為MSCT掃描的輔助手段，并在胃癌淋巴結轉移的聯合診斷中顯示出良好的敏感性(89.3%)。這可為臨床醫生判定胃癌患者術前的淋巴結轉移情況提供一條重要思路。另外，這些問題還有望通過PET/MRI來解決，Liu等[27]研究表明，淋巴結可以通過彌散加權成像和T2飽和脂肪序列來識別，因此PET/MRI可以檢出更多的淋巴結，也可以從中檢出更多的轉移性淋巴結。此外，PET/CT顯像可從分子代謝水平上顯示腫瘤原發灶和轉移灶，故有可能準確地檢測出這些微轉移灶，從而對N分期進行準確的判定。雖然MSCT對于胃癌N分期的判定存在上述的不足，但是大量研究結果表明，MSCT對于胃癌N分期判定的準確率在71.59%～89.60%[17,22,28-32]，說明MSCT檢查對于評估胃癌的術前N分期具有較高的價值。

5 MSCT對于胃癌M分期的診斷

M分期表示胃腫瘤細胞的遠處轉移，肝是胃癌轉移的最常見器官，其次為肺和腹膜腔。MSCT對于胃癌M分期的診斷有著不可替代的重要地位，因為傳統的胃鏡和消化道鋇餐造影檢查均無法觀察到胃腔外的侵犯情況及遠處器官有無轉移。林秉淞[28]研究表明，超聲內鏡和MSCT判定胃癌M分期的準確率分別為65.82%和79.75%，可以看出MSCT在判斷胃癌M分期中的準確性較超聲內鏡為高。大量研究結果顯示，MSCT診斷M分期的準確率在81.00%～97.14%，相比于MSCT診斷N分期的準確率而言，其對于M分期評估的準確性較高[17,22,32,33,35]。有文獻報道，在美國，術前行MSCT掃描主要用于判定是否存在遠處器官的轉移，即M1期，而不是常規用于判定T和N分期[36]。以上結果均表明MSCT對于胃癌M分期的判定具有極高的價值。

但是，MSCT判斷胃癌M分期依然存在局限性，其難點在于對微小轉移灶和腹膜上的轉移灶的判斷，因為在CT圖像上難以準確鑒別，需要增強掃描調整強化程度。此外，MSCT對于診斷胃癌腹膜轉移的M1期的準確率較低，可能與網膜或腹膜轉移主要為小結節容易漏診有關。對于胃癌腹膜轉移灶較小難以診出的問題，魯福文等[37]建議對于確實未發現病灶，但出現中至大量頑固性腹水，排除門脈高壓等因素后應考慮胃癌腹膜種植轉移的可能。

6 后處理在胃癌分期中的作用

MSCT對胃癌進行術前分期診斷所采用的后處理技術主要包括仿真內鏡、多平面重建技術(multi-planar reconstruction，MPR)、最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)。其仿真內鏡圖像可以清晰顯示出腫瘤在腔內的大小、形態及表面情況，立體直觀地看到病灶及其與胃腔及周圍組織結構的空間位置關系[38]。另外，仿真內鏡在胃腔內無“盲點”，可以提供比傳統內鏡檢查更廣闊的視野[39]。MPR技術可獲得任意角度多層面清晰圖像，可進一步明確胃壁增厚程度、病灶胃腔內隆起及胃周圍血管的狀況，顯示信息更為豐富。對于進展期胃癌根治術，清掃沿著胃周圍血管分布的第2站淋巴結，較D1清掃患者的預后更佳。王杰夫等[40]的研究表明，MPR可清晰地顯示胃周血管的解剖位置和變異情況，為胃癌根治術相關淋巴結的清掃提供指引，減少術中出血及術后并發癥的發生。此外，MSCT結合MPR能較為準確發現腹腔內的遠處轉移情況，包括肝轉移、腹腔種植轉移、網膜轉移等，為晚期胃癌M分期的判定提供了可靠的依據[41]。MIP是通過容積組織或物體中每個象素的最大強度值進行投影，因為其反映的是組織密度間的差異，所以對比度很高，能夠顯示胃內血管次級分支，可以比較清晰地顯示胃的腫瘤血供[42]。

綜上所述，MSCT已成為目前胃癌術前分期最為常用的診斷方法之一，可以觀察原發灶及周圍組織的情況，同時也可以準確了解淋巴結及遠處組織器官的轉移情況，在胃癌TNM分期中具有較高的應用價值。隨著MSCT和后處理技術的進一步發展，MSCT對胃癌的術前診斷將會更加準確，對于合理治療方案的制定以及預后評估都具有重要的指導意義。