瑞舒伐他汀聯合氯沙坦鉀對腹膜透析致腹膜纖維化患者的療效

董莎莎，曹陽，賈倩倩

(駐馬店市中心醫院 腎臟內科，河南 駐馬店 463200)

隨著慢性腎臟病發病率的不斷上升以及透析療法技術水平的提高，腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)被廣泛應用于終末期腎病的替代治療。腹膜纖維化是PD常見的并發癥之一，與高糖腹膜透析液、微生物感染、細胞外基質堆積有關。腹膜纖維化可引起超濾功能下降，嚴重時可導致腎衰竭，影響患者的生命健康和生存質量，是導致患者退出PD的主要原因之一[1]。目前由于腹膜纖維化的發生機制尚不明確，并無統一的治療方案。有研究表明，血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑和他汀類藥物均能夠延緩腹膜纖維化進程，減輕腹膜纖維化程度[2]。但目前對兩者聯合應用治療PD致腹膜纖維化的研究較少。本研究選取2017年7月至2019年4月駐馬店市中心醫院收治的80例PD致腹膜纖維化患者作為研究對象，探討瑞舒伐他汀和氯沙坦鉀聯合治療PD致腹膜纖維化的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年7月至2019年4月駐馬店市中心醫院收治的80例PD致腹膜纖維化患者作為研究對象，按照隨機數表法分為對照組與觀察組，各40例。對照組男23例，女17例，年齡29～73歲，平均(51.83±13.02)歲。研究組男21例，女19例，年齡28～74歲，平均(52.27±13.26)歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經駐馬店市中心醫院倫理委員會審核批準通過。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合PD治療的適應證；②發生腹膜纖維化，且年齡20～75歲；③近3個月未服用血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑和他汀類藥物；④患者及家屬簽署知情同意書；⑤遵循《世界醫學協會赫爾辛基宣言》中的相關要求。(2)排除標準：①惡性高血壓；②惡性腫瘤；③血液系統疾??；④對瑞舒伐他汀、氯沙坦鉀過敏；⑤病情嚴重，不適宜繼續進行PD。

1.3 治療方法對照組在標準PD治療的基礎上口服氯沙坦鉀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20180054)治療，每次50 mg，每日2次。研究組在對照組治療的基礎上聯合瑞舒伐他汀(straZeneca UK limited，國藥準字J20170008)治療，口服，每次20 mg，每日1次。兩組均連續治療6個月。

1.4 觀察指標(1)腹膜超濾功能指標，包括超濾量、內生肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)。(2)腹透液中轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、纖維連接蛋白(fibronectin，FN)水平及血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

2 結果

2.1 腹膜超濾功能治療前，兩組超濾量和Ccr水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組超濾量和Ccr水平均高于治療前，且研究組治療后超濾量和Ccr水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后腹膜超濾功能比較

2.2 腹膜功能指標治療后，兩組CRP水平均低于治療前，且研究組CRP水平下降幅度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組TGF-β1、FN水平均高于治療前，且研究組TGF-β1、FN水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腹膜功能指標比較

3 討論

腹膜纖維化是長期維持性PD患者的常見并發癥，主要表現為腹膜細胞在炎癥細胞浸潤、非生理性腹膜透析液等刺激下，造成腹膜間皮細胞損傷，促進纖維細胞表達，使得腹膜壁進一步增厚，引起腹膜纖維化，主要影響因素如下[3-4]。(1)腹膜透析液。腹膜透析液與機體發生生理不相容，最常見的原因是腹膜透析液中的高濃度葡萄糖，一方面會降低腹腔內防御力，有利于細菌繁殖，導致腹腔內感染，使腹膜形態發生改變，另一方面高糖環境會抑制腹膜間皮細胞增殖，促進FN水平升高，引起腹膜纖維化，而且腹腔內高濃度葡萄糖會產生大量糖基化終產物，沉積于腹膜，并伴隨腹膜血管壁通透性改變，導致腹膜硬化。(2)腹膜炎癥。腹膜反復發生炎癥反應，誘導和激活大量炎癥介質的產生與浸潤，如CRP、白介素1等，均可刺激腹膜成纖維細胞增殖，以及纖維蛋白沉積，引起腹膜纖維化。有研究發現PD患者腹膜炎的月平均發生率較高，遠高于其他類型的患者。(3)氧化應激。PD患者氧化應激發生頻率較健康人群升高，腹膜發生氧化應激反應會導致大量氧自由基產生，使腹膜中纖維化相關細胞因子表達增多，促進腹膜纖維化過程的發生發展。

血管緊張素Ⅱ可以在炎癥刺激下轉化為致纖維化因子，用于調節炎癥水平。氯沙坦鉀是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過阻斷血管緊張素Ⅱ的分泌，發揮抗腹膜增生、抗纖維化的功能[5]。瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物，但其對抑制腹膜纖維化的機制尚未闡明。有研究發現，腹膜纖維化與腹膜炎、炎癥因子表達增強有關，瑞舒伐他汀可能通過降低CRP水平，從而起到抑制腹膜炎的作用[6]。本研究結果顯示，兩組患者治療后CRP水平均低于治療前，且研究組治療后CRP下降幅度較對照組明顯，證實了瑞舒伐他汀能夠下調CRP表達，從而抑制腹膜炎癥。FN是一種細胞外糖蛋白，在人體內主要參與止血、促進傷口愈合、組織纖維化等生理功能。TGF-β1在腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活狀態下表達增強[7]，是公認的致纖維因子，患者腹膜透析液中高糖條件會刺激TGF-β1的產生，TGF-β1通過促進上皮細胞-間充質轉變、細胞外基質沉積、成纖維細胞增殖等途徑，共同誘導腹膜纖維化的發生，TGF-β1/Smad通路是最常見的信號通路，在腹膜纖維化的發生發展過程中發揮關鍵作用。兩組治療后TGF-β1、FN水平均高于治療前，且研究組治療后TGF-β1、FN水平升高幅度小于對照組，表明瑞舒伐他汀聯合氯沙坦鉀能夠有效抑制TGF-β1、FN的表達增強而引起的細胞外基質堆積，并通過減輕炎癥反應，起到抗腹膜纖維化和保護腹膜的作用，與李衛巍等[8]的研究結果一致。本研究結果顯示，研究組患者治療后超濾量和Ccr水平高于對照組，，表明瑞舒伐他汀聯合氯沙坦鉀治療能夠減少PD致腹膜纖維化患者體內水鈉潴留，減輕腎臟負荷，維持患者腹膜的超濾功能，降低腹膜纖維化的發生率。

綜上，瑞舒伐他汀聯合氯沙坦鉀治療能夠有效抑制PD致腹膜纖維化患者TGF-β1、FN水平，并降低CRP水平，減輕炎癥反應，延緩和抑制腹膜纖維化發展過程，為臨床治療PD致腹膜纖維化方案的選擇提供了相關依據。