二甲雙胍聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌臨床評價*

陳民彪，蔡仁中，黃修明，陳獻珊

（海南省人民醫院胸外科，海南 海口 570311）

非小細胞肺癌為常見肺癌類型，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌，嚴重者會損害呼吸系統、循環系統，甚至出現轉移等，危及生命[1-2]。第1 代可逆性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑—— 吉非替尼治療肺癌療效確切，但20% ～30%的肺癌患者用藥后易出現耐藥，影響療效[3]。有研究顯示，降糖藥二甲雙胍有潛在的抑制腫瘤細胞增殖的作用，且能改善化學治療藥物及小分子靶向抗癌藥物的敏感性[4]。為此，本研究中探討了二甲雙胍聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經組織學或細胞學確診，且基因檢測EGFR 陽性；生命體征穩定，預計生存期超過6 個月；臨床資料完整，能堅持完成本次研究。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：溝通困難（盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙等）；嚴重的心、肝、腎等疾病；對本研究擬用藥物有嚴重過敏史。

病例選擇與分組：選取醫院2016年7月至2018年7月收治的非小細胞肺癌患者154 例，采用雙色球法隨機分為對照組和聯合組，各77 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=77）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=77）

1.2 方法

兩組患者均予吉非替尼片（齊魯制藥＜海南＞有限公司，國藥準字H20163465，生產批號DC1BB058，規格為每片0.25 g）口服，每次1 片，每日1 次。聯合組患者加服鹽酸二甲雙胍片（湖南湘雅制藥有限公司，國藥準字H43020884，生產批號1606106，規格為每片0.25 g），每次1 片，每日3 次。兩組患者均治療8 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：抽取患者治療前后的空腹靜脈血，3000r/min離心5 min，取上清液，采用化學發光法檢測鱗狀細胞癌抗原（SCCA）和細胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平；采用免疫放射分析法檢測基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和組織蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平。

療效判定[5]：治療后，病灶消失且未出現新病灶，血清腫瘤標志物水平恢復正常值超過4 周，為完全緩解（CR）；治療后，最大病灶直徑縮小≥30%，血清腫瘤標志物水平顯著好轉且持續4 周以上，為部分緩解（PR）；治療后，最大病灶直徑縮小＜30%或增加≤20%，為疾病穩定（SD）；治療后，最大病灶直徑增加＞20%，為疾病進展（PD）。總有效=CR+PR+SD。

安全性與預后：觀察患者治療過程中皮疹、腹瀉、肝腎功能損害等不良反應發生情況，以及治療后1年內的生存狀況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。利用GraphPad Prism 軟件繪制生存曲線；計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。隨訪1年內，聯合組與對照組生存率相當（89.61%比84.42%，χ2=0.919，P=0.338）；聯合組患者的中位生存期顯著長于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=77]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=77]

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（±s，n=77）Tab.3 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups（±s，n=77）

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（±s，n=77）Tab.3 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups（±s，n=77）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.4.

SCCA（ng/L） CYFRA21-1（μg/L）對照組聯合組t 值P 值治療前5.92±0.605.95±0.620.3050.761治療后3.75±0.40*2.81±0.33*15.9070.000治療前18.52±1.8518.61±1.860.3010.764治療后8.15±0.82*5.31±0.57*24.9550.000組別

表4 兩組患者間質細胞相關蛋白表達水平比較（±s，pg/mL，n=77）Tab.4 Comparison of the expression levels of interstitial cellassociated proteins between the two groups（±s，pg/mL，n=77）

表4 兩組患者間質細胞相關蛋白表達水平比較（±s，pg/mL，n=77）Tab.4 Comparison of the expression levels of interstitial cellassociated proteins between the two groups（±s，pg/mL，n=77）

MMP-9 TIMP-1對照組聯合組t 值P 值治療前319.27±31.93320.46±31.930.2310.817治療后293.52±29.35*235.18±23.52*13.6110.000治療前972.35±63.51972.15±62.550.0200.984治療后1005.36±71.58*1050.55±85.62*3.5530.001組別

3 討論

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤，以非小細胞肺癌多見（約占80%）[6-7]。非小細胞肺癌的癌細胞分裂增殖較慢，擴散轉移相對較晚[8]。目前，臨床治療Ⅲa 期、Ⅲb 期、Ⅳ期非小細胞肺癌的方法為化學治療。吉非替尼可抑制腫瘤細胞的生長、轉移和血管生成，并促進腫瘤細胞的凋亡，被廣泛應用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療[9-10]。有研究顯示，非小細胞肺癌患者應用吉非替尼治療易產生耐藥性，影響療效[11]。而二甲雙胍在體外試驗中被發現能有效抑制腫瘤細胞的生長和增殖[12]。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=77]Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=77]

本研究結果顯示，聯合組的總有效率顯著高于對照組。分析原因，二甲雙胍能逆轉白細胞介素6 通路的激活，協同增加對吉非替尼有耐藥性的腫瘤細胞的殺傷作用，從而提高療效，且二甲雙胍本身對腫瘤細胞有抑制作用，故兩藥聯用療效較佳。

惡性腫瘤細胞能加速細胞角蛋白19 降解，升高腫瘤標志物CYFRA21-1 水平，反映機體上皮細胞的分化程度[13]。SCCA 為糖蛋白，與惡性腫瘤的發展及分化密切相關[14]。治療后，兩組患者的SCCA 和CYFRA21-1水平均顯著下降，且聯合組降幅明顯大于對照組，充分說明二甲雙胍聯合吉非替尼能進一步降低非小細胞癌患者的血清腫瘤標志物水平。

另外，MMP-9 為人體內降解細胞外基質的主要酶，能促進腫瘤細胞新生血管的生成[15]。TIMP-1 能特異性抑制MMP-9 的表達[16]。兩組患者治療后，MMP-9水平顯著下降，TIMP-1 水平顯著上升，且聯合組變化幅度明顯大于對照組，表明二甲雙胍聯合吉非替尼能進一步改善非小細胞癌患者的間質細胞相關蛋白表達水平。

兩組患者隨訪1年內的生存率相當，但聯合組患者的中位生存期顯著長于對照組。這是由于聯合治療可顯著提高療效，明顯降低血清腫瘤標志物水平及間質細胞相關蛋白表達水平，從而延長了患者的中位生存期。兩組患者的不良反應發生率相當，說明聯合治療不會明顯增加不良反應。

綜上所述，二甲雙胍聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌療效顯著，可明顯降低患者的血清腫瘤標志物水平及間質細胞相關蛋白表達水平，并提高生存質量。