膀胱鱗狀細胞癌研究現狀及進展

胡裕東 綜述，楊占斌 審校

(廣西醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，廣西 南寧 530021)

膀胱鱗狀細胞癌在臨床少見，該腫瘤是指一種完全由鱗狀細胞組成的膀胱惡性腫瘤，沒有尿路上皮和腺上皮成分，且排除轉移性鱗狀細胞癌，尿路上皮癌中出現鱗狀細胞成分被定義為膀胱尿路上皮癌并鱗狀細胞化生。膀胱鱗狀細胞癌按病因可分為血吸蟲病性和非血吸蟲病性，血吸蟲膀胱鱗狀細胞癌主要分布在埃及和中東等地區，是該地區膀胱癌的主要類型。非血吸蟲病性膀胱鱗狀細胞癌，一般認為長期留置導尿管、反復尿路感染、膀胱結石、膀胱出口梗阻、膀胱黏膜白斑、膀胱憩室、神經源性膀胱等可能與其發生有關。膀胱鱗狀細胞癌患者的主要臨床癥狀是血尿，臨床主要診斷方法有B超、膀胱鏡、CT、脫落細胞學等檢查。膀胱鱗狀細胞癌在患者就診時多已呈肌層浸潤性生長、分期較高，對放化療常不敏感，治療以手術治療為主，預后較差[1]。本文現就膀胱鱗狀細胞癌的病因及流行病學、臨床特點、診治現狀、預后等情況做一綜述，以期提高對該疾病的認識和治療水平。

1 流行病學

根據國家癌癥中心統計，我國2011年膀胱癌5年患病率男性為26.7/10萬，女性為7.5/10萬，分別排男、女惡性腫瘤5年患病率的第6位和第15位，并且膀胱癌是臨床上最常見的泌尿系惡性腫瘤。而在膀胱癌組織類型中，膀胱尿路上皮癌最常見，占膀胱癌的90%以上，而膀胱鱗狀細胞癌僅占膀胱癌的2%～5%。在中東一些流行血吸蟲的國家，如埃及等，血吸蟲病性膀胱鱗狀細胞癌是該地區膀胱癌的主要類型[2]。文獻報道膀胱鱗狀細胞癌好發年齡為50～70歲，男女發病比例為3∶2[3]。PORTER等[4]報道不同種族間膀胱鱗狀細胞癌的發病率有差異，美國黑人比白人的發病率及相對危險度高。

2 病因和危險因素

2.1生物學因素 膀胱鱗狀細胞癌可分為血吸蟲病性膀胱鱗狀細胞癌和非血吸蟲病性膀胱鱗狀細胞癌。在泌尿系統血吸蟲感染中，血吸蟲寄生在盆腔器官包括膀胱組織的小靜脈中，血吸蟲成蟲每天可以產生20～200枚蟲卵，這些分泌的蟲卵可以導致膀胱壁和尿道壁的炎癥性和肉芽腫性反應，繼而可出現多種組織學改變，包括鱗狀上皮化生、膀胱糜爛、膀胱潰瘍、膀胱攣縮、輸尿管狹窄并可進而導致膀胱鱗狀細胞癌的發生[5]。但也有學者認為血吸蟲病性膀胱鱗狀細胞癌的發生可能與血吸蟲導致的細菌和病毒感染有關，而非寄生蟲本身[6]。有臨床研究發現泌尿道人類乳頭瘤病毒(HPV)感染可能與膀胱鱗狀細胞癌的發生有關，主要為高危型HPV,如HPV16、35等，可能原因是高危型HPV誘導的癌基因E6、E7及抑癌基因P53、P16、RB異常表達并影響細胞正常增殖[7]。

2.2飲食及藥物因素 WOLBACH等[8]早在1925年就曾報道持續維生素A缺乏的膳食可以導致實驗大鼠的膀胱、輸尿管、腎盂等組織出現鱗狀上皮分化。LIANG等[9]在用維生素A類缺乏的飼料喂養的小鼠中也發現膀胱等泌尿系組織的鱗狀上皮化生，這種長期缺乏維生素A類可能會促使尿道和膀胱三角區的一個固有細胞亞群過度增殖，從而使得正常移行尿路上皮也反應性增生，加劇移行上皮向鱗狀上皮的化生，從而導致鱗狀上皮細胞過度生成，這種鱗狀上皮化生呈現角化過度型。BECCI等[10]研究發現致癌物N-丁基-N-(4-羥丁基)亞硝基胺(BBN)可使小鼠產生膀胱鱗狀細胞癌，實驗研究發現使用異維A酸處理長期暴露在BBN中的小鼠可以顯著減少其膀胱鱗狀細胞癌的發生。而異維A酸和維A酸類藥物是與維生素A結構相似的化合物，其對上皮細胞的增殖及分化有調節作用，具有免疫功能及抗炎和抗腫瘤等作用，并且維A酸信號通路本身就是參與胚胎時期膀胱尿路上皮正常分化的一個重要通路。GANDHI等[11]研究提示抑制小鼠內源性維A酸類受體可以使正常尿路上皮再生下降，推測維生素A類缺乏、體內維A酸信號通路受損是泌尿系尿路上皮鱗狀上皮化生的原因之一。在藥物因素方面，有病例報道卡介苗灌注治療后出現膀胱鱗狀細胞癌和上尿路鱗癌，這可能與灌注卡介苗引起局部異常免疫反應、反復長期刺激、局部非特異性炎癥有關[12]。

2.3分子生物學因素 有研究發現原發性膀胱鱗狀細胞癌患者術后病理組織標本中的成纖維細胞生長因子2(FGF2)和環氧化酶2(COX-2)過表達，并且膀胱鱗狀細胞癌分期及病理分級增高和術后預后更差的患者病理組織中的FGF2和COX-2表達量相應增加，而炎癥狀態下FGF2和COX-2生成增多，FGF2的增加可以促進細胞的增殖、遷移、血管生成發生，抑制細胞的凋亡，提示了FGF2、膀胱慢性炎癥、膀胱鱗狀細胞癌三者相互促進的關系，為膀胱鱗狀細胞癌治療提供了一個可能的信號通路和靶標，或可能是對于轉移復發的一個預測指標[13]。此外，還有學者研究發現在膀胱鱗狀細胞癌病理組織中也出現了表皮細胞生長因子受體(EGFR)和P53的過表達[14]，以及在膀胱增殖角化型鱗狀化生和膀胱鱗狀細胞癌的早期就可能出現轉化生長因子α(TGF-α)和EGFR的表達增加[15]。Fox基因家族中的FOXA1轉錄因子是膀胱尿路上皮的腫瘤發生、發展、終末分化過程中的一個重要的轉錄因子，DEGRAFF等[16]報道FOXA1在原發性膀胱鱗狀細胞癌中的表達缺失達80%，減少的FOXA1表達提高了腫瘤形成能力，進一步研究發現FOXA1基因敲除能誘發雄性小鼠的尿道上皮增生和雌性小鼠的尿路上皮鱗狀化生。還有研究報道過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)信號通路的失活可能會促進膀胱黏膜尿路上皮細胞鱗狀上皮化生[17]。鱗狀上皮化生與鱗狀細胞癌密切相關，鱗狀化生可以轉變成鱗癌，是膀胱鱗狀細胞癌發生的高風險因素，針對鱗狀化生的密切觀察隨訪和早期外科干預是有意義的，所以導致鱗狀化生的風險因素也是引起膀胱鱗狀細胞癌的風險因素。

2.4結石、感染等危險因素 膀胱結石、長期留置導尿管、反復尿路感染、膀胱出口梗阻、膀胱黏膜白斑、膀胱憩室、神經源性膀胱等是膀胱黏膜移行上皮出現鱗狀上皮化生的高風險因素，而這些因素也可以互相促進、累積、持續地刺激膀胱黏膜組織，引起局部反復慢性炎癥，進一步可導致膀胱鱗狀細胞癌。有研究報道80%的慢性尿路感染和(或)留置尿管的截癱患者的膀胱黏膜會出現鱗狀分化，并且其中5%會發展為鱗狀細胞癌[18]。脊髓損傷也是引起膀胱鱗狀細胞癌的風險因素，這與該類患者神經源性膀胱排出障礙及需要反復插管導尿有關，曾有報道在男性脊髓損傷患者所發生的膀胱惡性腫瘤中，膀胱鱗狀細胞癌占81%[19]。還有膀胱外翻發展為膀胱鱗狀細胞癌的報道[20]。吸煙也與膀胱鱗狀細胞癌的發生明顯相關[21]。

3 臨床特點

3.1癥狀和體征 膀胱鱗狀細胞癌患者常伴有長期反復的尿路結石病史，其臨床癥狀常無明顯特異性，血尿是共同的、最常見的臨床表現，血尿可以是間歇性無痛全程血尿，可以是鏡下血尿或肉眼血尿，出現血尿的比例為63%～100%，出現膀胱刺激征者可達33%～67%，還可出現排尿困難、下腹疼痛等癥狀，膀胱雙合診可在部分患者的恥骨后方觸及腫塊[1]。

3.2輔助檢查 (1)超聲檢查簡便、無創、經濟，是膀胱鱗狀細胞癌最常用的影像學檢查方法，超聲檢查中發現腫瘤向膀胱腔突出不多，而侵犯膀胱肌層早而寬廣，還可以發現X線無法發現的陰性結石，侵犯膀胱輸尿管開口處的腫瘤常可發現輸尿管擴張及腎積水表現。超聲對膀胱腫瘤分期的準確率在61%～84%，但不同操作醫生之間有差異，腸道積氣、膀胱充盈不佳等身體因素也影響超聲的觀察，此外，超聲對于淋巴結轉移的檢出率也較低。(2)CT檢查中腫瘤可表現為軟組織腫塊影，形狀可為斑塊狀、息肉樣、乳頭狀等，可有鈣化灶，增強掃描時可出現腫瘤強化現象，CT檢查可以了解腫瘤侵犯的深度、有無轉移，有利于腫瘤的診斷和分期，對腫瘤的分期優于超聲，但CT對于較大的腫瘤轉移性的淋巴結和反應性淋巴結的鑒別有一定難度。對于不能耐受傳統膀胱鏡檢查的患者，CT虛擬膀胱鏡檢查技術可以適用并可以發現直徑超過5 mm的腫瘤，但這項技術適用于膀胱壁表面的腫瘤檢查，對于腫瘤分期不太適合[22]。(3)MRI檢查有更高的軟組織觀察和多位顯像能力，但MRI對于腫瘤的分期準確率為72%～96%，這與CT相似，通過MRI增強掃描檢查可以提高準確率，MRI技術也在不斷發展，如MRI引導下腫瘤穿刺活檢，有學者認為對于膀胱癌的影像學檢查，MRI要優于CT[23]。(4)尿細胞學檢查可以作為泌尿系鱗癌的初步篩查，但其敏感性較低，也不能完全準確地評估出腫瘤的組織類型，并且尿細胞學陰性者不能排除腫瘤存在。(5)有條件時應該進行膀胱鏡檢查，并盡可能鏡下取活檢做病理，這對于確診腫瘤意義重大，但內鏡下取病理檢查無法準確評估腫瘤侵犯的深度，對腫瘤分期判斷不準確。

3.3病理學特點 膀胱鱗狀細胞癌在大體上可表現為廣基、潰瘍、乳頭狀、息肉樣，體積較大，浸潤程度常較深，鏡下大部分為中-高分化，可見明顯角化成分，在高分化區域可出現境界清楚的角化細胞巢，細胞間有明顯間橋，胞核有輕微的多形性；低分化癌胞核有明顯的多形性，僅見局灶鱗狀分化；鱗癌鏡下常可見伴有壞死組織、壞死程度與分化程度呈負相關，且常出現脈管侵犯[24]。在免疫組化染色檢查方面，絕大多數尿路上皮癌中CK7和CK20為陽性，在膀胱鱗狀細胞癌中多為陰性，uroplakin是尿路上皮特異性跨膜蛋白，只在尿路上皮中存在，有病理研究指出如果CK5/6、CK5/14陽性并且CK20和uroplakin Ⅲ陰性則可以確定有鱗狀細胞分化存在[25]。另有學者研究指出角蛋白10及小窩蛋白-1是膀胱上皮鱗狀化生和早期膀胱癌的2種標志物[26]。

4 治 療

膀胱鱗狀細胞癌惡性程度高、浸潤性多、生長迅速、轉移早、就診時分期常較晚，大部分為肌層浸潤性，放化療效果有限，因此治療上以手術為主，如根治性膀胱全切及尿流改道術、膀胱部分切除術等，表淺的且沒有肌層浸潤的膀胱鱗狀細胞癌可在膀胱鏡下切除，但需要嚴格掌握適應證及密切隨訪。膀胱鱗狀細胞癌的新輔助治療和輔助放化療目前沒有統一的標準方案，還存在放化療抵抗，效果不佳等不確定因素。MIYATA等[27]報道根治性膀胱切除術聯合使吉西他濱、紫杉醇輔助維持化療方案可以減少復發性膀胱鱗狀細胞癌的腫瘤體積，但該化療方案不能完全消除腫瘤。SHIGEHARA等[28]報道動脈內灌注奈達鉑、吡柔比星聯合靜脈用甲氨蝶呤和長春新堿對治療T2期膀胱鱗狀細胞癌有效的報道，但盡管各種化療方案及分子靶向治療方案被試用于膀胱鱗狀細胞癌，但抗癌效果有限。SERRETTA等[29]認為術前對盆腔實施區域放療可能會降低膀胱鱗狀細胞癌患者手術后的復發及盆腔轉移的風險。

5 預 后

膀胱鱗狀細胞癌惡性程度高、浸潤性多、生長迅速、轉移早、就診時多分期較晚，對放化療等輔助治療反應不佳，腫瘤微轉移灶檢測困難，故預后差，分期晚、分化程度低、有淋巴轉移的泌尿系鱗癌預后更差。初次就診的膀胱鱗狀細胞癌患者中約有10%已發生轉移，包括淋巴結等的轉移，美國安德森癌癥中心曾報道非血吸蟲性原發膀胱鱗狀細胞癌5年和2年總的生存率分別為10.6%和47.6%[30]。文獻報道膀胱鱗狀細胞癌行切除術后復發患者的中位生存時間只有7個月，即使是經歷根治性切除術治療的Ⅲ、Ⅳ期膀胱鱗狀細胞癌患者其生存率也顯著低于同期膀胱尿路上皮癌[3]。有大樣本病例分析發現T3期是膀胱鱗狀細胞癌患者就診時的最常見腫瘤分期，這也提示了膀胱鱗狀細胞癌常表現為肌層浸潤性生長、分期較晚，可導致預后較差。

6 小 結

膀胱鱗狀細胞癌是臨床上少見的一種泌尿系惡性腫瘤，患者常有長期膀胱結石、尿路感染等病史，臨床癥狀沒有明顯特異性。膀胱鱗狀細胞癌惡性程度高、浸潤性多、生長迅速、轉移早、就診時分期常較晚，大部分為肌層浸潤性，放化療效果有限，因此治療上以手術為主，目前也有輔助放化療、新輔助治療等，但是效果仍舊不是特別理想，因此對于膀胱鱗狀細胞癌更應做好腫瘤的三級預防，以期早發現、早治療、提高生存率，繼續探尋膀胱鱗狀細胞癌的發生發展機制、尋找特異性腫瘤標志物、腫瘤篩查指標、總結各種輔助檢查特點及臨床經驗、尋找有意義的靶向治療位點、研究新的輔助放化療策略等綜合性治療方案都是非常有意義的工作。