基于全流程監管模式的碳青霉烯類藥物專檔管理實踐與成效*

董燁華，俞小虹，楊驥騏，呂俊鋒，王淑穎，聶世姣

(1.浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院，杭州市 310006； 2.浙江大學醫學院附屬第一醫院，杭州市 310003)

碳青霉烯類藥物作為一類抗菌譜廣、抗菌活性強的非典型β-內酰胺類抗菌藥物，是目前治療嚴重細菌感染的主要抗菌藥物之一[1]。然而，近年來，我國碳青霉烯類藥物的使用量逐年上升，碳青霉烯類藥物的耐藥率也呈現上升趨勢[2]，加強對碳青霉烯類藥物的管控已成為醫療機構所需關注的重點。2017年，國家衛計委辦公廳發布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》，明確要求對碳青霉烯類藥物實施專檔管理。2019年，國家衛生健康委又再次強調繼續實行碳青霉烯類藥物的專檔管理，做好其內涵管理，并提出專檔管理要覆蓋處方開具、處方審核、臨床使用和處方點評等各個環節。加強碳青霉烯類藥物管理對于遏制細菌耐藥過快增長具有重要意義。

目前國內對于碳青霉烯類藥物專檔管理的相關研究較少，筆者通過介紹杭州市某三級甲等醫院在抗生素科學管理(Antimicrobial Stewardship，AMS)策略下實行的碳青霉烯類藥物全流程監管的經驗及效果評價，以期為其他醫療機構提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫院“診療預警系統”搜集2015年7月至2019年6月醫院全院出院患者的碳青霉烯類藥物使用情況，具體藥物包括美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉。通過“醫院感染預警系統”搜集2017—2019年醫院耐碳青霉烯類大腸埃希菌(CREC)、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)以及耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)四類耐藥菌的檢出情況。

1.2 方法

1.2.1 碳青霉烯類藥物的全流程監管措施。共分為三步：即事前管理、事中管理、事后管理(詳見圖1)。

(1)事前管理。① 明確抗菌藥物分級目錄及臨床醫師分級使用權限。自2012年起，某醫院將碳青霉烯類藥物納入特殊級抗菌藥物進行管理，同時明確臨床醫師的分級使用權限，依據臨床醫師的資質及考核情況分別授予相應級別的抗菌藥物使用權限。并于2016年6月完成抗菌藥物分級目錄及臨床醫師分級權限信息與醫院電子病歷系統的動態對接，實現了從系統端限定臨床醫師使用權限與抗菌藥物級別的對應統一。② 落實特殊級抗菌藥物會診制度。為了切實執行特殊級抗菌藥物會診制度，某醫院于2016年6月全面上線特殊級抗菌藥物移動端會診管理系統，實行臨床醫師病歷系統端填寫特殊級抗菌藥物會診單，醫療組三級醫師或科主任審核后，會診專家在手機移動端完成會診工作的會診流程。同時，醫院通過組建特殊級抗菌藥物會診專家組、系統設定特殊級抗菌藥物醫囑需在會診后執行等手段，保障特殊級抗菌藥物使用前專家移動端會診的有效執行。③ 營造臨床合理使用抗菌藥物氛圍。 加強臨床抗菌藥物的合理使用意識對于促進抗菌藥物的合理使用至關重要。為營造全院合理用藥的氛圍，某醫院堅持對全院醫師、每年新入職員工以及規培人員定期進行抗菌藥物知識培訓，結合開展宣傳周活動等方式，多途徑提高醫務人員的抗菌藥物，尤其是特殊級抗菌藥物認知水平。同時，某醫院于每年年初與各臨床科主任簽訂抗菌藥物臨床應用目標責任書，并將抗菌藥物合理應用評價結果與醫師年度考核、職稱晉升評聘掛鉤，把管理指標及壓力傳導至臨床科室及臨床醫生層級[3]。

(2)事中管理。① 病歷系統用藥提醒。為加強碳青霉烯類藥物的事中管理，某醫院在醫囑系統中設置了碳青霉烯類藥物用藥提醒。臨床醫師在開具碳青霉烯類藥物時需勾選本次用藥目的，為預防用藥、經驗用藥或確認感染的治療用藥，并填寫預計用藥時長。當碳青霉烯類藥物使用時長超過預計時間仍未停止醫囑時，系統會自動提醒；若因病情變化，臨床醫師需繼續使用該藥，則需在病歷中寫明繼續使用的原因。② 建立醫院耐藥菌監測及預警機制。 建立醫院感染預警系統，與醫院的細菌耐藥監測數據相關聯，實現實時發送耐藥菌預警信息至電子病歷系統，提醒相應醫療組醫師關注耐藥菌情況，及時更新診療方案。同時，由院感科負責監測、統計全院耐藥菌檢出情況，并聯合微生物檢驗室制定醫院細菌耐藥報告，對醫院耐碳青霉烯類細菌等多種耐藥菌的院內檢出情況、變化規律及趨勢等進行分析，為臨床醫師合理選擇碳青霉烯類藥物提供參考。

圖1 碳青霉烯類藥物全流程管理框架圖

(3)事后管理。① 碳青霉烯類藥物專項點評。為規范特殊級抗菌藥物使用病歷的點評工作，醫院建立了由感染內科、重癥醫學科、呼吸內科、急診內科、臨床藥師組成的點評專家庫，每月抽取專家完成點評工作。自2017年7月起，醫院進一步開展了碳青霉烯類藥物的專項病歷點評。點評參照《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》，制定統一的點評標準，并固定一位感染專業的專家對點評結果進行再審核，以確保點評的同質性及準確性。針對點評結果中不合理使用碳青霉烯類藥物的病歷，依據點評結果，分別給予院內網公示、經濟扣罰、誡勉談話等相應處罰。② 碳青霉烯類藥物使用情況分析反饋。為加強監管部門對臨床碳青霉烯類藥物的數據監測，醫院于2019年3月在原抗菌藥物管理系統中增設“碳青霉烯類藥物使用情況”模塊，并設置專人負責每月監測全院碳青霉烯類藥物使用例數、使用前送檢及會診等情況，同時通過移動平臺將各臨床科室的各項數據反饋臨床，要求各臨床科室對本科室數據進行自我分析與及時整改。

1.2.2 評價指標。分別從用藥指征、藥物用量、細菌耐藥檢出三個方面來評價某醫院的碳青霉烯類藥物全流程監管的實踐效果[4]，具體的評價指標如下：

(1)用藥指征，碳青霉烯類藥物使用前病原微生物送檢率=使用碳青霉烯類藥物前病原微生物送檢人數/同期使用碳青霉烯類藥物總人數×100%。

(2)藥物用量，碳青霉烯類藥物使用率=出院患者使用碳青霉烯類藥物總人數/同期總出院人數×100%； 碳青霉烯類藥物使用頻度(即累計DDD數，Defined Daily Doses,DDDs)=碳青霉烯類藥物總消耗量/DDD值，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高，傾向性越大；碳青霉烯類藥物使用強度(Antibiotics Use Density,AUD)=(DDDs×100)/同期出院患者總住院天數，AUD主要用于測算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度與強度(單位默認為“DDDs/100人·天”)[5]。

(3)細菌耐藥檢出，耐碳青霉烯類細菌檢出率=特定細菌對碳青霉烯類藥物藥敏試驗結果為耐藥的菌株數/同期該特定細菌檢出菌株數×100%，本文主要包括耐碳青霉烯類大腸埃希菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌。

1.2.3 統計分析。全部數據經核實整理后，應用excel 2016進行數據錄入，采用IBM SPSS Statistics 24軟件進行數據分析,計數資料以例數或百分比表示。研究依據各項管理措施落實的時間節點，將用藥指征及藥物用量統計數據劃分成2015年7月至2016年6月、2016年7月至2017年6月、2017年7月至2018年6月、2018年7月至2019年6月四個階段，采用χ2檢驗或t檢驗比較不同時間段之間指標的差異，P<0.05為差異有統計學意義；采用Cochran-Armitage趨勢檢驗檢測趨勢性，P<0.05代表呈線性趨勢。

2 結果

2.1 提升碳青霉烯類藥物使用前送檢率

在第一階段(2015年7月至2016年6月)，某醫院的碳青霉烯類藥物使用前送檢率為94.30%，已超過全國抗菌藥物專項整治活動特殊級抗菌藥物使用前送檢率80.00%的要求。后三個階段，該醫院的碳青霉烯類藥物使用前送檢率基本維持在94.00%～95.00%，一直處于高位運行狀態，四個階段的送檢率無顯著差異(見表1)。

2.2 降低碳青霉烯類藥物使用率及使用強度

2015年7月至2019年6月,住院患者的碳青霉烯類藥物使用率總體呈線性下降趨勢，差異具有統計學意義(χ2=201.387,P<0.001)。碳青霉烯類藥物的AUD呈現先上升后下降的趨勢，第二階段較第一階段明顯增加(t=-15.363,P<0.001)，第三階(t=2.669,P=0.008)、第四階段(t=3.664，P<0.001)較第二階段均有所減少(見表1)。

2.3 降低2017年2019年耐碳青霉烯類細菌檢出率

2017年至2019年，CRKP與CRAB的檢出率分別從10.24%、41.00%下降至9.73%、28.72%，下降幅度分別為4.98%、29.95%，且CRKP與CRAB的檢出率總體均呈現下降趨勢，差異均具有統計學意義(P<0.001)；CRPA在2019年度的檢出率(22.97%)低于2018年(31.30%)與2017年(30.44%)的檢出率，但差異不具有統計學意義；CREC的檢出率在3個年度相對比較穩定，差異無統計學意義(見表2)。

3 討論與結論

3.1 碳青霉烯類藥物管理效果不佳

目前大部分醫院已從制度層面建立了抗菌藥物臨床應用管理制度，將碳青霉烯類藥物作為特殊級抗菌藥物進行管理，要求使用前必須會診，但部分醫院仍存在會診流程流于形式、使用前病原微生物未送檢等問題[6-7]，碳青霉烯類藥物的會診執行效果及使用指征把控情況并不理想。同時，相關研究顯示近年來碳青霉烯類藥物的濫用現象較嚴重，導致耐藥率不斷增高[8-9]，而這也使得對于感染性疾病的治療變得更為復雜與困難。因此，加強對于碳青霉烯類藥物的管控至關重要。目前國內對于碳青霉烯類藥物的監管手段以事后病例點評居多，對于事前、事中的管控不足[10]，同時監管方式仍以行政干預為主，多學科協作管理程度不夠，對各項管理措施的統籌管理不足，導致碳青霉烯類藥物的總體管理效果不佳。

表1 2015至2019年碳青霉烯類藥物送檢率、使用率及使用強度情況

表2 2017—2019年耐碳青霉烯類細菌檢出情況

3.2 全流程監管促進碳青霉烯類藥物合理使用

治療性使用抗菌藥物前的病原微生物送檢關系到抗菌藥物正確選用及耐藥菌防控[11]，本研究中某醫院四個階段的碳青霉烯類藥物使用前送檢率均在94.00%～95.00%，已達到特殊級抗菌藥物送檢率不低于80.00%的要求，且相較其他醫院[12-13]也已處于較高水平，分析原因為某醫院在2012年即開始執行特殊級抗菌藥物會診流程，通過醫務部、會診專家與藥學部三重把關，保障會診的切實落地，促使臨床醫師抗菌藥物使用前病原微生物有樣必采意識的形成，為碳青霉烯類藥物的合理使用奠定基礎。

研究發現第二階段的碳青霉烯類藥物使用率及AUD較第一階段均有所增加，分析原因首先為某醫院于2016年6月上線特殊級抗菌藥物移動端會診管理系統，從系統端設置強制關卡，原先自備用藥情況得到大幅度減少；其次，近年來醫院收治疑難病例患者數的增加也提高了碳青霉烯類藥物的需求。而后醫院又陸續推出碳青霉烯類藥物專項點評、碳青霉烯類藥物使用情況分析反饋等管控措施，促使第三、四階段的碳青霉烯類藥物使用率及AUD有明顯的下降，提示加強碳青霉烯類藥物的不合理使用反饋，有利于進一步加強臨床醫師的合理用藥意識，減少碳青霉烯類藥物的不合理使用。

3.3 合理使用促進細菌耐藥率降低

通過各階段管控措施的協同作用，醫院碳青霉烯類藥物的使用率及使用強度明顯下降，同時，CRKP與CRAB的檢出率也隨之呈現顯著下降趨勢，進一步驗證了碳青霉烯類藥物的耐藥率與該藥物的廣泛使用相關[14-15]。從各耐藥菌檢出率來看，醫院的耐碳青霉烯類細菌主要為CRAB及CRPA，與國家的檢出趨勢基本一致。另外，與2018年全國細菌檢測耐藥報告相關數據比較，CREC(1.19%)、CRKP(9.75%)、CRAB(34.91%)的檢出率均低于同期國家平均水平(分別為1.5%、10.1%與56.1%)，CRPA的檢出率(29.94%)高于國家平均水平(19.30%)[16]，提示醫院需進一步加強對CRPA的分布研究，對重點科室及高危因素進行及時干預[17]。

3.4 結合AMS管理策略，落實全流程監管

全流程管理是一種過程管理，是通過過程控制來實現結果控制的管理模式。某醫院從事前提醒、事中干預、事后分析三個環節，實現對碳青霉烯類藥物的“三級預防”式全流程管控，落實了國家對碳青霉烯類藥物行環節管理的要求，形成了對碳青霉烯類藥物的閉環管理。同時，醫院依據AMS管理理念，強調多部門合作及小組化管理，建立醫務、藥學、臨床、院感、檢驗、信息多部門共同組成的抗菌藥物管理工作組，專項負責全院抗菌藥物藥物臨床應用的日常管理與監督[18]。由各項管理措施負責部門與抗菌藥物管理工作組對各管理措施進行雙重把關，督促其高質量完成。醫院通過管理工作組統籌，多部門合作的全流程監管模式，充分發揮抗感染醫師、抗感染臨床藥師和微生物學家三大技術核心科室及行政、院感、信息技術人員的作用，實現了碳青霉烯類藥物的系統性、高效能管理，促進了碳青霉烯類藥物的臨床合理使用，減少耐碳青霉烯類細菌的產生。