康萊特注射液聯合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床研究

劉登湘，王娜，何莉莉，郭軍，孫雅薇，朱曉燕，郭治，靳毅

(邢臺市人民醫院腫瘤內科，河北 邢臺 054031)

中國胃癌的發病率居世界前五，患者占全球總例數的42%，已成為危害國民健康的主要疾病[1-3]。早期胃癌癥狀不明顯，前來就診的患者以晚期胃癌為主。阿帕替尼作為治療晚期胃癌的靶向藥物，其療效與劑量及不良反應呈相關性，標準劑量(850 mg/d)下患者通常會面臨不同程度的并發癥的困擾；而500 mg/d的劑量雖然并發癥風險明顯下降，但療效會降低[4-6]。因此，晚期胃癌患者急需尋找新的治療方案來獲得更高的治療效益。康萊特注射液是中國首個自主研發的具有完全自主知識產權的植物抗腫瘤注射劑，是臨床應用較為理想的雙相廣譜抗腫瘤藥物[7]。本研究旨在康萊特注射液聯合阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年6月至2018年9月邢臺市人民醫院收治的90例晚期胃癌患者，按照愿意接受治療的方式分為兩組。其中，試驗組45例，男性27例，女性18例；TNM分期：Ⅲ期17例、Ⅳ期28例；年齡40～76歲(53.94±6.23)歲。對照組45例，男性26例，女性19例；TNM分期：Ⅲ期20例、Ⅳ期25例；年齡39～75歲(52.32±7.68)歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：(1)經組織病理學檢測確診為Ⅲ～Ⅳ期胃癌；(2)經醫院倫理委員會審批，患者對本研究知情同意；(3)生存期>3個月。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并出血傾向；(3)合并傳染性疾病；(4)合并肝、腎等主要臟器功能障礙；(5)中途退出研究者。

1.3 治療方法

對照組：口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，500 mg/次，1次/d，21 d為1個療程，持續口服兩個療程。試驗組：在對照組基礎上靜脈輸注200 mL康萊特注射液(浙江康萊特藥業有限公司)，1次/d，21 d為1個療程，共計兩個療程。

1.4 評價標準

(1)兩組患者臨床療效。化療前、化療結束2周，按照RECIST評價[8]療效，完全緩解(CR)：可見病變消失，掃描無異常，持續至少4周；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑(LDs)和最大垂直直徑(LPDs)之積縮小≥50%；疾病穩定(SD)：腫瘤LDs與LPDs之積縮小<50%或增大<25%；疾病進展(PD)：一個或多個病灶的LDs與LPDs增加≥25%。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總人數×100%。(2)兩組炎癥因子水平對比。采集化療前后患者靜脈血5 mL分離血清，利用ELISA檢測血清IL-2、TNF-α、INF-γ濃度。(3)兩組毒副反應發生情況。根據毒性通用標準，將高血壓、手足綜合征、蛋白尿、肝腎功能異常和消化道出血分為0～Ⅳ級.(4)兩組遠期療效及預后情況比較。比較兩組隨訪1年期間無進展生存期(PFS)、1年生存期(OS)時間，統計其1年生存率。(5)兩組生存質量改善狀況比較。采用Karnofsky評分評價，滿分100分，得分高表示健康狀況好，其中改善：化療后評分增加>10分；穩定：評分增加或減少10分內；下降：化療后評分減少>10分，生活質量改善率=(改善+穩定)/總人數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

化療結束后，兩組患者ORR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清IL-2、TNF-α、INF-γ水平對比

化療后，兩組患者血清炎癥因子水平均高于治療前；試驗組血清IL-2、TNF-α、INF-γ水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IL-2、TNF-α、INF-γ水平對比

2.3 兩組患者毒副反應發生情況

化療后，試驗組患者0～Ⅳ級貧血、肝功能異常的毒副反應發生率低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者遠期療效及預后情況比較

兩組患者隨訪1年，試驗組、對照組PFS分別為(8.18±1.32)個月、(7.95±1.41)個月，試驗組、對照組OS分別為(11.32±0.52)個月、(10.84±0.64)個月。兩組PFS、OS比較差異無統計學意義(t=0.799、1.440，P=0.427、0.153)；試驗組1年生存率高于對照組，差異無統計學意義(46.67%vs.37.78%，χ2=0.729，P=0.393)。見圖1。

表3 兩組毒副反應發生情況[n(%)]

2.5 兩組患者生存質量改善狀況比較

化療結束后，試驗組患者生活質量改善率為高于對照組(86.67%vs.66.67%，P<0.05)。

3 討論

目前，臨床針對晚期胃癌患者的治療手段比較單一，化療方案基本貫穿整個治療過程；其中的一、二線化療藥物療效確切，但由于個體差異、耐藥、化療毒副作用等因素的存在，部分晚期胃癌患者經化療治療后收效甚微，甚至出現生活質量下降的情況。因此，探索更為有效的抗腫瘤藥物及聯合治療方案勢在必行。

阿帕替尼在中國獲批適應癥為晚期胃癌三線治療，其通過抑制新生血管來延緩腫瘤的進展[9-10]。蔡紅許等[11]研究指出，阿帕替尼聯合紫杉醇、替吉奧對晚期胃癌患者的療效確切，但常規劑量的阿帕替尼會給患者機體帶來較多毒副反應。康萊特注射液是一種從藥用植物薏苡仁中提取、研制而成，有益氣養陰、消癥散結之功效，安全性極高[12]。有研究[13-14]顯示，康萊特注射液通過抑制腫瘤細胞增殖、調節腫瘤相關酶的表達、抑制新生血管生成等方式發揮抗腫瘤效用，在胃癌、肺癌等惡性腫瘤患者的治療中均取得了較好的治療效果。

本研究中，試驗組ORR略高于對照組，差異無統計學意義，表明聯合治療進展期胃癌的近期療效與單獨使用阿帕替尼相似，推測是因為本研究中納入的Ⅳ期病例較多有一定關聯。化療會在一定程度損害免疫系統功能。本研究試驗組血清炎癥因子水平低于對照組，說明康萊特注射液有保護胃癌患者免疫功能的作用，推測與康萊特注射液中的純薏苡的鎮痛、抗炎、增強機體免疫力有關。本研究中，試驗組貧血、肝功能異常的0～Ⅳ級發生率低于對照組，試驗組生活質量改善率高于對照組，與沈剛等[12]研究結果相似。提示大部分患者對于化療劑量是可以耐受的，聯合康萊特注射液可以在一定程度上減小化療毒副反應、提高患者的生活質量。本研究兩組PFS、OS、1年生存率比較，差異無統計學意義，可能與本研究納入晚期患者較多，整體生存期較短有關。

綜上所述，與阿帕替尼單藥化療相比，聯合康萊特注射液可降低晚期胃癌患者的化療毒副反應及炎癥因子水平，提高生活質量。但由于本研究隨訪時間較短，有待擴大樣本容量及隨訪時間，進一步討論康萊特注射液對晚期胃癌患者遠期預后的療效。