非線性動力學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦電信號中的應(yīng)用研究進展*

楊旖旎 綜述，楊力凝，白定群 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

非線性動力學(xué)是研究非線性動力系統(tǒng)中各種運動狀態(tài)的定量和定性規(guī)律的學(xué)科。一般認(rèn)為，隨時間而變化的系統(tǒng)均可稱為動力系統(tǒng)。如果這些變化是用非線性方程描述則稱為非線性動力系統(tǒng)。非線性方程的求解方法遠(yuǎn)比線性方程復(fù)雜，所以，非線性動力學(xué)的發(fā)展較晚[1]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)線性動力學(xué)分析方法存在一定弊端，其將復(fù)雜的問題簡化之后無法對事物進行全面了解和綜合分析，尤其是對人體這種復(fù)雜的系統(tǒng)，單一的線性動力學(xué)模型無法準(zhǔn)確表示其生理活動及本質(zhì)特征[2]。

傳統(tǒng)腦電圖常用的線性分析手段歸納起來可分為兩大類，即時域分析和頻域分析。而腦電信號是不具備各態(tài)歷經(jīng)性的非平穩(wěn)隨機信號，而且其背景噪聲強，因此，傳統(tǒng)線性方法無法反映腦電圖所傳遞的完整信息[3]。近年來，非線性動力學(xué)越來越多地用于腦電信號的分析中，有力地推動了腦電信號分析方法學(xué)的發(fā)展，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、療效及預(yù)后的判斷提供了新的思路[4]。腦電圖檢查也因引入了非線性分析方法而煥發(fā)出了新的活力。

非線性分析方法有很多種，目前常用的有LZ復(fù)雜度、近似熵(ApEn)、分形維數(shù)、李亞普諾夫指數(shù)等。其中LZ復(fù)雜度是用來量化事物的復(fù)雜程度，LZ復(fù)雜度下降意味著個體適應(yīng)能力降低，患病的可能性增大；ApEn是用來描述系統(tǒng)的不規(guī)則性，ApEn越大系統(tǒng)適應(yīng)性越強；分形維數(shù)是復(fù)雜形體不規(guī)則性的量度，分形維數(shù)越大不規(guī)則性越強；李亞普諾夫指數(shù)反映對外干擾的敏感程度，數(shù)值越大表明系統(tǒng)的抗干擾力越強[5]。

1 腦卒中

腦卒中又稱為腦血管意外，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能營養(yǎng)腦組織而引起腦組織損傷的一組疾病，嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡。而有幸存活者常遺留各種神經(jīng)功能障礙，如意識障礙、認(rèn)知障礙、運動功能障礙等[6]。

1.1功能障礙評定 腦卒中患者常見功能障礙包括意識障礙、認(rèn)知障礙等。意識障礙是腦功能活動障礙最本質(zhì)的特征[7]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，通過對腦電信號的非線性分析可實現(xiàn)對大腦皮質(zhì)受抑制的程度實時監(jiān)測和直接測量，為判斷意識障礙患者的神經(jīng)功能變化提供了新方法。WU等[8]計算了21例持續(xù)性植物狀態(tài)、16例輕度意識障礙和30例正常意識狀態(tài)腦卒中及腦外傷患者的腦電圖LZ復(fù)雜度、ApEn、交叉ApEn(Cross-ApEn)等非線性指標(biāo)。結(jié)果顯示，持續(xù)性植物狀態(tài)組患者非線性指數(shù)最低，輕度意識狀態(tài)組患者次之，正常意識狀態(tài)組患者最高，即意識障礙程度越重非線性指數(shù)越低。通過腦電信號非線性分析可定量地判斷腦卒中患者意識障礙程度，可實時捕捉意識喪失患者腦功能變化，對預(yù)測意識障礙患者蘇醒可能性有一定的價值。認(rèn)知障礙是腦卒中患者常見并發(fā)癥，嚴(yán)重降低了患者康復(fù)治療的配合度，最終影響其預(yù)后。對認(rèn)知障礙的早期識別有利于及時給予干預(yù)。AL-QAZZAZ等[9]分析了15例腦卒中后輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者、15例健康者腦電圖排列熵(PE)和分形維數(shù)等非線性指標(biāo)，結(jié)果顯示，與健康者比較，腦卒中后MCI患者腦電圖PE和分形維數(shù)均明顯降低。因此，非線性PE和分形維數(shù)可能用于腦卒中后認(rèn)知障礙的客觀判斷。

1.2嚴(yán)重程度判斷 ZENG等[10]提出了一種新的非線性復(fù)雜性分析方法，設(shè)計了一種評價康復(fù)效果的新指標(biāo)，即非線性可分復(fù)雜度(NLSD)，對腦卒中患者腦電圖進行分析發(fā)現(xiàn)，幾乎所有病灶部位表面電極均可見NLSD減少，且腦卒中患者病變部位平均NLSD大多低于右側(cè)對稱正常部位。表明腦電信號NLSD升高可能是評價腦卒中患者病情好轉(zhuǎn)的一個有用且適用的客觀指標(biāo)。GAO等[11]招募卒中后患者5例和健康志愿者7例，收集其運動控制過程中腦電圖與肌電圖信號。為克服傳統(tǒng)時間序列符號化方法中喪失信號特征的局限性，提出用非線性方法中變尺度符號傳遞熵(VS-STE)評價大腦運動皮層與肌肉之間耦合強度及運動功能。結(jié)果顯示，與健康志愿者比較，卒中后患者雙向VS-STE強度均更大。此外，腦卒中患者患肢運動時在β-頻帶(1 535 Hz)腦電圖肌電耦合強度最強。表明腦卒中患者傾向于通過增加從運動皮層轉(zhuǎn)移到肌肉的信息數(shù)量完成與健康者同樣的動作。原因可能在于腦卒中后患者需激活更多的大腦皮質(zhì)區(qū)域，如感覺運動皮層、輔助運動區(qū)、運動前區(qū)、同側(cè)后頂葉皮層等，以完成和維持穩(wěn)定的運動。總之，VS-STE可用于定量表征初級運動皮層與肌肉之間的非線性同步特性和信息交互，VS-STE強度減小可作為評估腦卒中患者病情好轉(zhuǎn)的潛在指標(biāo)。

2 癲 癇

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。腦電圖已被廣泛用于癲癇發(fā)作的診斷，但通常需經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行詳細(xì)的腦電圖分析才能確診癲癇發(fā)作[12]。癲癇腦電圖信號的非線性動力學(xué)指標(biāo)可用于癲癇的診斷、預(yù)測發(fā)作及實時監(jiān)測，甚至可作為病情好轉(zhuǎn)的評價指標(biāo)。

2.1診斷 HASAN等[13]提出了一種利用非線性指標(biāo)對腦電信號進行統(tǒng)計分析的方法，該方法能精準(zhǔn)識別癲癇波，有助于癲癇的診斷。該研究從癲癇患者腦電信號中提取了各種癇性特征，包括ApEn等非線性指標(biāo)，采用k近鄰算法對其進行分類，再通過回歸分析預(yù)測患者的癇性水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApEn越小患癲癇的可能性越大，表明腦電信號的非線性ApEn可能用于癲癇的客觀診斷。

2.2預(yù)測及實時監(jiān)測 據(jù)估計，全世界有7 000萬人患有癲癇，大約25%的癲癇發(fā)作無法得到有效的控制，對癲癇發(fā)作的預(yù)測是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個重要課題[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇活動過程中腦電的非線性動力學(xué)變化比常規(guī)腦電圖指標(biāo)更顯著和靈敏，癲癇腦電圖信號的非線性動力學(xué)指標(biāo)可準(zhǔn)確預(yù)測癲癇發(fā)作。ZHANG等[15]將統(tǒng)計學(xué)相關(guān)理論與非線性動力學(xué)相結(jié)合用于腦電圖信號分析，從而預(yù)測癲癇發(fā)作。根據(jù)正常腦電圖數(shù)據(jù)建立非線性ApEn的生理參考范圍，無論癲癇灶的位置如何均記錄所有的電極，并以同步放電最強的5個電極組作為下一次預(yù)測的最優(yōu)電極組。當(dāng)5個電極的ApEn同時低于參考范圍時設(shè)置了一個警告信號。分析9例癲癇患者共37次發(fā)作的142.7 h腦電圖信號中預(yù)測準(zhǔn)確性為94.59%，每小時誤報率為0.084%，平均可提前26.64 min預(yù)知癲癇發(fā)作。NAMAZI等[16]提出了一種預(yù)測癲癇發(fā)作的新方法，即用非線性動力學(xué)方法分析癲癇患者腦電圖的赫斯特指數(shù)和分形維數(shù)。對120例患者的腦電信號分析結(jié)果顯示，該方法可在發(fā)病前25.76 s預(yù)測癲癇發(fā)作。NAMAZI等[16]還提出可開發(fā)一種便攜式設(shè)備，實時記錄來自患者大腦的腦電圖信號，利用非線性動力學(xué)方法周期性分析腦電信號，就可以在癲癇發(fā)作前向患者發(fā)出警報，從而使患者能夠提前服用藥物以預(yù)防癲癇發(fā)作。SONG等[17]利用非線性動力學(xué)方法對癲癇患者腦電圖進行定量分析以區(qū)分癲癇患者發(fā)作間期和發(fā)作前期患者的腦電活動。該研究從6個顱內(nèi)腦電圖通道中提取基于非線性樣本熵(SampEn)的特征，提出了一種基于多通道腦電信號SampEn提取和極值學(xué)習(xí)機分類的腦電信號識別框架。用該方法對27例癲癇患者的腦電圖進行分析均能正確區(qū)分發(fā)作間期和發(fā)作前腦電圖，靈敏度為86.75%，特異度為83.80%。并且該方法可以泛化處理各種癲癇腦電圖信號，具有重要的臨床應(yīng)用價值。與傳統(tǒng)基于方差的特征提取方法比較，非線性SampEn分析方法不僅在精度上有了顯著的提高，而且具有更高的分類穩(wěn)健性和穩(wěn)定性。此外，在測試過程中該分類框架的運行速度比支持向量機模型快20倍左右。該方法可用于實時腦監(jiān)測系統(tǒng)的開發(fā)，即將識別算法嵌入到腦電監(jiān)測系統(tǒng)中，并對患者的腦電信號進行周期性的識別和分析。如果腦電圖信號被歸類為發(fā)作前狀態(tài)那么就會觸發(fā)即將發(fā)作的警告，然后在發(fā)作之前通過電刺激或抗驚厥藥物的釋放預(yù)防發(fā)作。

2.3療效評估 低強度脈沖超聲刺激(LIPUS)可抑制顳葉癲癇(TLE)的發(fā)作。LI等[18]使用LIPUS刺激TLE小鼠CA3區(qū)域，同時記錄LIPUS刺激前、中、后相應(yīng)區(qū)域的局部場電位，計算其復(fù)雜性、不同頻段ApEn和李亞普諾夫指數(shù)等非線性指標(biāo)，結(jié)果顯示，LIPUS可抑制實驗組小鼠TLE的發(fā)作，且與對照組比較，實驗組小鼠局部場電位的復(fù)雜度、δ-頻帶(0.5～4 Hz)及θ-頻帶(4～8 Hz)ApEn和李亞普諾夫指數(shù)均顯著增加。LIPUS刺激前比刺激后高1.87(復(fù)雜度)、1.39(δ-頻帶ApEn)、1.13(θ-頻帶ApEn)、1.46倍(李亞普諾夫指數(shù))，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明癲癇患者腦電信號的非線性動力學(xué)指標(biāo)，如復(fù)雜度、ApEn、李亞普諾夫指數(shù)升高可用于評估LIPUS在癲癇治療中的有效性。

3 帕金森病(PD)

PD是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見。目前，PD的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征，一般的輔助檢查多無異常改變，且該病具有隱襲起病、逐漸進展等特點，導(dǎo)致早期診斷較困難[19]。

3.1易感性預(yù)測 特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙(RBD)是PD的重要危險因素。RUFFINI等[20]分析了114例RBD患者和83例健康對照者靜息狀態(tài)腦電圖，結(jié)果顯示，2組研究對象非線性復(fù)雜度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。且RBD患者不良預(yù)后與腦電信號復(fù)雜度降低有關(guān)，即腦電信號非線性復(fù)雜度越低患PD的可能性越大。因此，腦電信號非線性復(fù)雜度可能作為預(yù)測PD易感性的潛在指標(biāo)。

3.2早期診斷 YI等[21]為探討PD患者早期腦功能活動異常情況對18例PD患者和年齡相匹配的18例健康者在靜息狀態(tài)下進行了20通道腦電圖信號采集，并用順序指數(shù)(OI)和PE等非線性指標(biāo)表征2組研究對象皮層活動的復(fù)雜性。結(jié)果顯示，與健康對照組比較，PD患者靜息狀態(tài)腦電圖OI更高，PE更低。因此，腦電信號OI升高、PE降低可能用于早期診斷PD。

3.3并發(fā)癥預(yù)測 認(rèn)知障礙在PD患者中占有很高的比例，給護士和醫(yī)療服務(wù)帶來了負(fù)擔(dān)。BERTRAND等[22]對62例無認(rèn)知障礙的PD患者進行了中位3.4年的隨訪，以確定與認(rèn)知障礙相關(guān)的腦電圖改變。最終18例PD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，44例PD患者無認(rèn)知障礙。該研究將18例認(rèn)知障礙PD患者、44例無認(rèn)知障礙PD患者和37例健康受試者靜息狀態(tài)腦電圖進行了非線性多尺度熵(MSE)分析，結(jié)果顯示，在更精細(xì)的時間尺度上PD患者MSE低于健康者，且有認(rèn)知障礙PD患者MSE最低。說明PD患者腦電圖非線性MSE越低認(rèn)知障礙的可能性越大，為識別PD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險提供了一個新的方法。

4 阿爾茨海默病(AD)

AD是一種以記憶喪失為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙，以及人格和行為的改變等。目前，主要通過臨床癥狀確診，常難以早期發(fā)現(xiàn)[23]。近年來，有學(xué)者提出，腦電信號非線性指標(biāo)可能用于早期診斷AD。

4.1前驅(qū)期篩查 MCI是指介于正常衰老和老年癡呆之間的過渡狀態(tài)，患者具有一定程度的認(rèn)知損傷，屬于可能罹患老年癡呆的高風(fēng)險人群。JOHN等[24]對MCI患者和健康者在休息和認(rèn)知狀態(tài)下進行腦電圖信號采集，并通過非線性分形維數(shù)和ApEn的方法進行分析，結(jié)果顯示，MCI患者腦電圖分形維數(shù)和ApEn均低于健康者。因此，腦電信號的分形維數(shù)和ApEn降低可能是MCI患者大腦認(rèn)知功能惡化轉(zhuǎn)變?yōu)锳D前驅(qū)期的一個潛在標(biāo)志物。GAUBERT等[25]納入了318名70～85歲有主觀記憶障礙的認(rèn)知正常個體，根據(jù)淀粉樣蛋白狀態(tài)和神經(jīng)退行性變狀態(tài)分為四組，第一組為淀粉樣蛋白陽性和神經(jīng)退行性陽性，對應(yīng)于AD臨床前2期；第二組為淀粉樣蛋白陽性和神經(jīng)退行性陰性，對應(yīng)于臨床前AD 1期；第三組為淀粉樣蛋白陰性和神經(jīng)退行性陽性，與疑似非AD的病理生理學(xué)相符；第四組為對照組，淀粉樣蛋白陰性和神經(jīng)退行性陰性。最后分析了314例研究對象256通道基線高密度閉眼1 min靜息狀態(tài)腦電圖的光譜測量、非線性復(fù)雜度和功能連通性，結(jié)果顯示，神經(jīng)退行性陽性研究對象腦電圖非線性復(fù)雜度、光譜熵均降低。這意味著在神經(jīng)退行性變的情況下腦電圖模式的改變?nèi)Q于神經(jīng)退行性變的嚴(yán)重程度。因此，腦電圖非線性復(fù)雜度及光譜熵降低可能是AD患者臨床前階段的標(biāo)志，腦電圖儀可能成為篩查臨床前AD的一種非侵入性且方便的工具。

4.2診斷與鑒別診斷 WANG等[26]提出了一種結(jié)合非線性SampEn和替代數(shù)據(jù)的新方法，對14例AD患者和20例健康者腦電圖進行了分析。基于原始數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示，AD患者在C3、F3、O2、P4電極處的SampEn明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。基于替代數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示，AD患者在C3、O2電極處的SampEn明顯降低，證實AD患者在C3、O2電極處SampEn降低。因此，腦電圖C3、O2電極處非線性SampEn可用于區(qū)分AD患者和健康者，可作為AD診斷的一種潛在的新方法。RUIZ-GOMEZ等[27]采用Cross-ApEn和交叉SampEn(Cross-SampEn)等非線性方法分析了37例AD患者、37例MCI患者和37例健康者靜息狀態(tài)腦電圖，結(jié)果顯示，與健康者比較，AD患者在θ-頻帶(4～8 Hz)、β1-頻帶(13～19 Hz)表現(xiàn)出較低的相似性值。MCI患者則表現(xiàn)為所有頻帶相似度整體下降，但只有在β1-頻帶的下降具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明β1-頻帶可能在識別早期AD患者中發(fā)揮重要作用。在區(qū)分三組間的差異性時Cross-SampEn方法優(yōu)于Cross-ApEn，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，采用非線性Cross-SampEn方法對腦電信號進行分析可以區(qū)分AD患者、MCI患者與健康者，可能成為AD客觀診斷的潛在指標(biāo)。MCI、AD患者腦電圖信號在視覺上難以區(qū)分。AMEZQUITA-SANCHEZ等[28]提出了一種鑒別MCI、AD的新方法，即多信號分類與經(jīng)驗小波變換算法(MUSIC-EWT)與非線性分形維數(shù)相結(jié)合。該研究采用3種不同分形維數(shù)測量方法，即盒維數(shù)、Higuchi′s分形維數(shù)、Katz′s分形維數(shù)與MUSIC-EWT相結(jié)合，且對37例MCI和37例AD患者腦電信號進行了分析，驗證了該方法的準(zhǔn)確性，證明了MUSIC-EWT結(jié)合盒維數(shù)可用于MCI、AD的鑒別診斷，準(zhǔn)確率為90.3%。總之，MUSIC-EWT與非線性分形維數(shù)相結(jié)合的新方法對腦電信號進行分析可用于AD患者的早期診斷。

4.3嚴(yán)重程度評定 NOBUKAWA等[29]提出了一種非線性方法，以獲取AD患者的時間尺度特異性腦電圖分形特征。當(dāng)分形性被整合到整個時間尺度時AD患者分形性降低。具體來說，AD患者在快頻率范圍中觀察到分形性降低。通過分析簡易智力狀態(tài)檢查量表測量的認(rèn)知功能與特定時間尺度的分形維數(shù)的關(guān)系，證實了在快頻時間尺度上的分形降低與認(rèn)知能力下降相關(guān)。總之，AD患者表現(xiàn)出時間尺度特異性的分形性降低，這種分形性降低與認(rèn)知能力下降有關(guān)。腦電圖信號的時間尺度特異性分形在診斷AD和評估疾病嚴(yán)重程度方面具有潛在的應(yīng)用價值。FAN等[30]選取了123例研究對象，并采用臨床癡呆等級量表分為健康組(15例)、非常輕度AD組(15例)、輕度AD組(69例)和中至重度AD組(24例)。隨后收集每例研究對象靜止?fàn)顟B(tài)的腦電圖，并使用MSE，即多時間尺度下的非線性復(fù)雜度分析其腦電信號。采用典型相關(guān)分析評估腦電圖MSE與臨床癡呆等級量表評分所測認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的多變量相關(guān)性，結(jié)果顯示，MSE用于區(qū)分中至重度AD組患者隊列與健康組、輕度AD組和非常輕度AD組隊列準(zhǔn)確率約80%，且中重度AD組患者腦電圖MSE較健康組低，輕度AD組患者腦電圖MSE較非常輕度AD組低。表明MSE可用于評估AD患者嚴(yán)重程度，且MSE越低AD越嚴(yán)重。

5 小 結(jié)

非線性動力學(xué)方法從整體角度，實時動態(tài)地挖掘神經(jīng)電生理信號內(nèi)隱藏的信息，在腦卒中、癲癇、AD、PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的前驅(qū)期篩查、診斷、療效及預(yù)后判斷等領(lǐng)域具有潛在價值。其中大量研究根據(jù)正常腦電圖數(shù)據(jù)建立了非線性ApEn的生理參考范圍，并利用同步放電最強的5個電極組作為鑒別的最優(yōu)電極組，當(dāng)5個電極的ApEn同時低于參考范圍時可提示癲癇的發(fā)生。然而，目前常用的腦電圖非線性指標(biāo)除可用于鑒別正常腦電圖與癲癇外，用于其他疾病時只能表示患病傾向，不能確診，也不能進行疾病的鑒別診斷。因此，如何明確非線性指標(biāo)的下降程度及部位與疾病的關(guān)系，以及開發(fā)出特定的非線性指標(biāo)區(qū)分腦的不同狀態(tài)、鑒別相似疾病等仍需不斷深入研究。