我國干細胞臨床研究管理現狀及對策思考*

黃小慧,黃凱琪,張琪,彭亮

(中山大學附屬第三醫院,廣州市 510630)

近二十年來，干細胞基礎和臨床治療研究一直是當代生命科學研究領域的熱點，受到全世界范圍的關注。干細胞是一類具有不同程度的增殖、自我更新和分化潛能的細胞的總稱，可以被進一步誘導定向分化為細胞、組織和器官，用于損傷或病變組織和器官功能的恢復[1]。從既往和正在進行的臨床研究中獲得的結果表明，干細胞在治療退行性、自身免疫性和遺傳性疾病方面具有巨大的治療潛力[2]。

然而，作為一門新興醫療技術，加之干細胞本身的生物學特點，其臨床應用存在著致瘤性、免疫原性和異常分化等多種可能的潛在風險。且以逐利為目的的盈利性企業遍布世界各地，利用未經臨床證實的干細胞治療項目，以巨大的盈利為唯一目的，向廣大的患者群體騙取對新的治療方法的希望。其中由于科學原理不明確、作用機制未知、臨床前數據不充分、產品質量未經證實、對患者的信息披露不充分和未經測試的給藥方法等引起的倫理問題和安全問題備受關注[3]。因此，我國監督管理部門和研究機構必須完善管理體系，加強干細胞臨床研究監管制度建設，確保遵循國際公認的倫理規范，以標準的方式規范開展干細胞臨床研究工作。本文旨在分析我國干細胞臨床研究管理現狀，并對干細胞臨床研究過程中存在的問題進行分析，探討我國干細胞臨床研究的管理對策。

1 我國干細胞臨床研究現狀

為規范和促進我國干細胞臨床研究，國家衛生計生委、國家食品藥品監督管理總局于2015年7月20日聯合發布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，這是我國首個干細胞臨床研究管理規范。2015年12月，國家開始組織干細胞臨床研究機構備案工作，2016年10月，國家衛生計生委、國家食品藥品監督管理總局公告了首批30家干細胞臨床研究備案機構名單[4]。截止至2019年9月，共有118家機構完成干細胞研究機構備案(包含12家首批軍隊醫院干細胞臨床研究備案機構)。根據中國醫藥生物技術協會官網干細胞備案欄顯示，目前共計已有62個干細胞臨床研究項目完成備案[5]。

1.1 我國干細胞臨床研究相關政策

由于干細胞本身具有多樣性、復雜性和變異性，干細胞制劑和產品較以往的醫藥產品更為復雜，其兼具醫療技術屬性和藥品屬性，因此中國干細胞臨床研究相關政策經過多次變動。

我國科技部和原衛生部于2003年12月聯合制定了《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》，目的是保證生物醫學領域人胚胎干細胞的研究活動遵循我國的有關規定和尊重國際公認的生命倫理準則，促進人胚胎干細胞研究的健康發展。指導原則明確用于研究的人胚胎干細胞的獲得方式和必須遵守的行為規范，同時要求必須認真貫徹知情同意與知情選擇原則，簽署知情同意書，保護受試者隱私。中國食品藥品監督管理總局于2003年3月頒布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》，將干細胞產品納入藥品進行監管。然而，經過2004年至2006年的審核，中國食品藥品監督管理總局認為將干細胞的產品和療法作為藥物進行管理，其可行性和有效性均存在問題[6]。2009年3月，原衛生部頒布了《醫療技術臨床應用管理辦法》，目的是加強醫療技術臨床應用管理，建立醫療技術準入和管理制度。明確將醫療技術分為三類，對第三類醫療技術實施準入管理。2009年5月，原衛生部發布《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》，將免疫細胞和干細胞治療技術納入可進入臨床研究和應用的第三類醫療技術管理，并實行第三方審核制度[7]。在此期間，大量干細胞公司或機構驅逐利益，利用社交媒體和網絡發布廣告，接收大量國內外患者并收取高額治療費用，開展大規模未經證實的干細胞治療。這種干細胞亂象在國內外均造成負面影響，受到國際的批判指責，也嚴重影響了干細胞產業的健康、有序發展[8]。

因此，到2011年12月，原衛生部發布了《關于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，原衛生部和藥監局開展為期一年的干細胞臨床研究和應用規范整頓工作[9]。在2012年7月1日前，國家暫停受理所有干細胞臨床研究項的申請。2013年，國家衛生計生委和國家食品藥品監督管理總局在開展干細胞臨床研究和應用規范整頓過程中，組織制定了《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法(試行)》和《干細胞制劑質量控制和臨床前研究指導原則(試行)》，進一步規范干細胞臨床試驗研究工作。

2015年7月20日，國家衛生計生委與國家食品藥品監督管理總局依照《中華人民共和國藥品管理法》《醫療機構管理條例》，共同組織制定并頒布了《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》。這是我國首個針對干細胞臨床研究進行管理的規范性文件。文件強調開展干細胞臨床研究的醫療機構是干細胞制劑和臨床研究質量管理的責任主體。機構應該對干細胞臨床研究項目進行立項審查、備案登記和過程監管，并對干細胞制劑制備和臨床研究全過程進行質量管理和風險管控。同時，取消干細胞治療相關技術作為第三方醫療技術進行管理的規定[10]。國家衛生計生委和國家食品藥品監督管總局組織干細胞基礎和臨床相關領域共33位權威專家，組建國家干細胞臨床研究專家委員會，為干細胞臨床研究規范管理提供技術支撐[11]。《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》的頒布，對我國干細胞臨床研究和應用的規范開展、管理和監督具有重要意義。

2019年2月，國家衛生健康委員會和國家藥品監督管理總局聯合印發了《關于做好2019年干細胞臨床研究監督管理工作的通知》。通知明確國家衛生健康委、國家藥監局將繼續每個季度組織一次干細胞臨床研究機構和項目備案材料審核。自2019年起，干細胞臨床研究機構與項目備案將實行動態管理，已經備案的干細胞臨床研究機構到2020年底仍無研究項目備案的，應當重新提交機構備案材料，未履行重新提交備案材料程序的視為自動放棄備案。今后，干細胞臨床研究機構和項目備案將結合進行。擬開展干細胞臨床研究的機構，應當將完整的機構備案材料和項目備案材料一并經省級衛生健康行政部門和藥品監管部門審核后，報國家衛生健康委、國家藥監局備案。國家進一步加大了對干細胞臨床研究的監管力度，規范干細胞臨床研究體系，實行了干細胞臨床研究機構備案和干細胞臨床研究項目備案，即“雙備案”制度。

1.2 國際干細胞臨床研究與應用的準則

國際干細胞研究協會(International Society for Stem Cell Research，ISSCR)發布了2016年《干細胞研究和臨床轉化指南》。2016年的指南是在2006年和2008年兩套指南基礎上進行了修訂和擴展，以解決干細胞應用作為新興領域所面臨的不斷演變的倫理、社會和政策挑戰。ISSCR 2016指南提供了一套完整的原則和最佳實踐，以推動基礎、轉化和臨床研究的進展。該指南要求在干細胞實踐的所有方面都應遵循嚴格、監督和透明原則，為從業者和公眾提供信心。2016年修訂后的準則重申了ISSCR 2006年和2008年指南的許多基本原則。2016年指南的核心內容是保持了對倫理敏感的干細胞研究項目必須經過專門的監督程序的普遍必要性。在臨床轉化領域，2016年指南保留了嚴格的臨床前證據標準和對臨床試驗前基于干細胞的干預作用機制的高度期望。同時，更新后的指南再次強烈譴責目前廣泛推廣、提供未經證實的干細胞干預措施，指出這種做法缺乏科學依據，并且利用了患者及其家人的希望。2016年指南涵蓋了更廣泛的研究和臨床工作，并對有爭議的監管實踐、再生藥物產品費用和公眾溝通等方面提出建議，對研究企業的誠信、患者福利的首要地位、對研究對象的尊重、透明度和社會公正等遵循原則提供了基礎支撐[12]。

2 干細胞臨床研究監管體系

由于干細胞產品及制品兼具醫療技術屬性和藥品屬性，自身的復雜性、多樣性和不確定性，因此更需要一個健全的監管體系。干細胞臨床研究的監管應涵蓋國家和機構兩個層面。2015年7月頒布的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》總體上明確了國家監管部門和機構的監管職責，然而，針對干細胞研究和應用的各個關鍵環節，其監管內容和職能仍需進一步細化。

2.1 國家層面

干細胞臨床研究國家層面的監管，包含干細胞臨床研究的宏觀管理，研究制定并發布相關政策、指南和規范，協調督導干細胞臨床研究機構機制建設和風險管控措施。干細胞臨床研究的監督管理在一定程度上存在障礙，目前我國干細胞臨床研究的經費主要來源是科技部(即各級別的科學研究項目與其經費支持)，但干細胞臨床研究的審批和管理部門是國家衛生健康委員會和國家藥品監督管理總局，這兩個部門管理的是醫療機構而非科研機構，部分干細胞研究項目負責人是科學家而非臨床醫生，這種矛盾帶來監督管理方面的困境。

國家層面應積極統籌協調，發揮聯動溝通職能，加強科技部、國家衛生健康委、國家食品藥品監督管理總局和相關部委的協商協作，從戰略層面推動干細胞產業的發展。系統研究并且完善我國干細胞臨床研究政策與法律法規，進一步細化干細胞研究相關指南、指導原則和標準，明確各監管部門的職責。從國家層面進行統籌，將干細胞基礎研究、干細胞臨床研究、干細胞產品及制品應用、產業化發展各個環節進行有效銜接，助推干細胞臨床研究產業發展[13]。

2.2 機構層面

干細胞臨床研究機構層面的監管，包括對干細胞臨床研究項目的全過程監督管理，對立項審查、登記備案和實施過程進行監管，同時，對干細胞制劑制備和臨床研究全過程進行質量管理和風險管控。

機構是干細胞制劑和臨床研究質量管理的主體。立項審查方面，機構組建符合要求的高水平的學術委員會對干細胞臨床研究項目進行科學性審查，機構倫理專家委員會按照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》對干細胞臨床研究項目進行獨立的倫理審查，確保項目符合學術和倫理規范。關于干細胞制劑制備方面，機構自行制備的干細胞應制定和完善制劑制備質量管理制度，在制劑制備工藝、質量管理、使用前放行、追溯等環節明確流程和責任。另外，對于與制備機構合作，由合作單位提供干細胞制劑的研究項目，應考慮“出制備機構”的放行和“干細胞使用前”進機構接收管理[14]。對于發生嚴重不良反應具備應急處理機制，有效管控風險。機構對干細胞臨床研究的管理應是全程、全面、動態和留痕的，切實落實主體責任。

3 我國干細胞臨床研究應用管理中存在的主要問題

隨著新興學科領域的不斷發展和新興技術的不斷創新，干細胞研究和臨床轉化領域的管理面臨著層出不窮的倫理、社會和政策挑戰，相應的管理規范框架必須及時調整、修訂和完善，為干細胞臨床研究的有序、規范推進提供支撐。

3.1 國家干細胞臨床研究管理規范的局限和不完善

目前，我國干細胞臨床研究管理相關的規范文件包括2015年出臺的《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》、干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)，另外，2016年10月公布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》和2014年10月公布的《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》也有相應管理規范。此外，2019年3月，國家衛生健康委辦公廳發布《關于征求體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法(試行)(征求意見稿)意見的函》，面向社會公開征求意見[15]。

《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》是我國首個干細胞管理規范文件，對當時遏制干細胞亂象和規范干細胞臨床研究行為具有重要意義。但是，由于其內容相對繁多、龐雜，在職責、流程、制度和監督管理方面雖有提及，但具體劃分不夠細化，職責界定也不夠清晰。且干細胞研究本身極其復雜，從項目立項審查、臨床前研究、制劑質量控制、受試者保護、應急制度等方面需逐項謹慎規范，但縱觀該管理規范文件每個環節的細節內容，其局限性則立即顯現。當然，該管理規范只是一個試行版，且距其頒布已有4年之久，未來仍待不斷修改、完善。

3.2 機構內部制度亟待健全

干細胞臨床研究項目的審查需要涵蓋干細胞基礎、臨床研究、干細胞制備技術、干細胞質量控制、醫學統計學、流行病學等領域的高水平專家，倫理方面的考量需要干細胞學術和倫理委員會專家對項目風險程度進行評估。機構在構建干細胞學術和倫理專家委員會時就需要單獨設立，區別于一般醫學倫理委員會。另外，在干細胞研究、制劑制備和管理方面亦需要單獨形成制度文件，這對機構內部的人力、物力條件均提出要求。由于相應管理體系和規范文件的缺乏，且我國不同地區之間醫療機構管理水平和研究水平參差不齊。因此，機構對干細胞臨床研究項目的整體評估、項目開展的整體把控，尤其是風險管控方面承擔較大風險。

3.3 干細胞臨床研究風險分擔機制的缺乏

機構是開展干細胞臨床研究的主體，承擔主體責任。目前，一般通過購買第三方保險，對參加干細胞臨床研究的受試者發生損害或死亡時給予相應的經濟補償。但是，干細胞臨床研究相關保險制度尚不健全，關于保險的賠償范圍和標準仍需進一步制定。在實際開展干細胞臨床研究時，往往以醫療機構與企業或其他干細胞制備機構合作的方式開展，企業關注知識產權的歸屬，臨床研究結果對企業往后產品研發上市具有重要價值。但研究過程中或后續發生的受試者傷害，其風險則由機構全部承擔。這給機構的管理帶來巨大壓力，若處理不妥，極易加重醫患關系緊張。

4 加強我國干細胞臨床研究管理的對策建議

干細胞獨特的自我更新能力使其在修復受損組織和器官中具有廣闊醫療應用前景，各國各地區均對其表現出極大的興趣，并投以巨大經費助力其發展，干細胞產業以極其迅猛的態勢發展并有著巨大的成長空間。干細胞產品及其制品作為當前最為復雜的醫療技術之一，給監管部門和研究者帶來了前所未有的挑戰。干細胞臨床研究的管理需要政府部門和機構管理部門的共同努力，同時也需要研究者、干細胞企業和受試者的積極參與，一同探索適合我國國情的管理對策和建立健全的管理體系。

4.1 明確職能部門責任，加強法律法規建設

目前，我國干細胞臨床研究應用的管理規范亟需調整、修訂、補充和完善。《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》對干細胞臨床研究的開展起到了規范和指導作用，但其中涉及的職能部門監管職責、措施和干細胞制劑質量要求等需要進一步細化。另外，針對干細胞臨床研究各環節的內容，也應有具體的監管要求。例如，對于干細胞制劑質量控制，應充分考慮并涵蓋其早期研發、生產、臨床前研究、質量控制和臨床研究各個階段的監管要求和措施。再到后期產品的注冊備案要求、生產和質量控制要求、規范的臨床前研究和產品質量評價，臨床研究的申請、審批和結果等評價內容也應充分考量[16]。尤其針對干細胞產品的特定類型，其操作規范、臨床適應癥都應有明確指導原則和審查要點。建議國家部門應進一步建立和規范干細胞臨床研究相關法規和標準，結合目前干細胞臨床研究機構和項目備案情況，制定日常監管和風險排查措施，及時了解機構的干細胞臨床研究進展，加強監督管理。另外，考慮目前干細胞國際項目合作的開展，有必要擴大全球生物倫理網絡，以加強區域和國際各組織內的交流，加強立法制度。

4.2 健全機構內部機制，加強項目審查能力

機構應進一步健全內部干細胞臨床研究和制劑制備管理制度，縷清和明確各管理部門、職能部門、人員的職責和操作規范。對干細胞臨床研究者、干細胞制劑制備和管理人員加強有關法律法規、科研誠信、倫理誠信和生物安全方面的教育培訓，建立相應考核機制，明確各崗位責任。對干細胞臨床研究項目的管理，應明確立項審查流程，建立研究過程全過程管理監督和質量評價機制。加強對機構的學術和倫理專家委員會的審查能力建設，及時調整委員會專家結構，確保其審查能力，做好學術和倫理把關工作。對項目進行留痕管理，及時跟蹤審查和報告。

4.3 建立補償機制，切實保障受試者權益

干細胞臨床研究的開展離不開受試者的參與，受試者在干細胞臨床研究中處于弱勢地位，面臨著極大的風險，需要切實落實措施保障受試者權益。干細胞臨床研究倫理審查有利于實現受試者的保護，倫理審核應包括臨床前研究的評估、風險評估，對不良事件的處理和監測，以及對受試者發生損傷傷害后的及時補償措施評估。除了通過購買第三方保險對干細胞臨床研究受試者進行保障，也應考慮建立相應補償機制，例如由國家相關部門牽頭，醫療機構、企業參與出資設立基金會，當受試者權益受到損害時，可通過基金會申請救助[17]。

4.4 開展干細胞臨床研究法規培訓，確保規范開展研究

國家監管部門和機構應通過多種形式對研究者進行干細胞臨床研究法律法規培訓，使研究者清晰了解干細胞臨床研究應遵循的法律法規和倫理原則，確保其開展干細胞臨床研究時嚴格遵守國家法律規范，切勿觸碰法規和倫理底線。在干細胞臨床研究項目開展前，機構也應組織項目研究者、合作單位等對項目進行充分討論，對研究過程風險點進行理性評估，做好風險防范工作和應急預案建立。對于實際開展研究工作的醫護人員，也應做好法規指導和培訓。

干細胞臨床研究應在嚴格的法律法規、健全的監管體系下規范有序開展，讓其治療的有效性和安全性得以保障，讓其學科前沿技術不被肆意濫用，保護倫理公約不受侵犯，為解決當前醫療難題、促進全球健康衛生事業發展和創造經濟、社會效益發揮重要作用。