神經生長因子經鼻腦靶向聯合血腫清除術治療高血壓腦出血

李念宣 胡森 高玉帥 禹金良 盛致遠 李凡 步星耀

(1河南中醫藥大學基礎醫學院，河南 鄭州 450000；2河南省人民醫院神經外科；3許昌市中醫院外二科)

高血壓性腦出血病死率高且預后恢復不佳，多數患者治愈后存在認知障礙、言語障礙等后遺癥，極大地影響了患者的生活質量〔1,2〕。目前臨床上針對高血壓性腦出血的治療多以藥物和手術治療為主，藥物治療有重組Ⅶa因子治療、神經保護劑和免疫抑制劑等藥物治療，外科手術治療包括開顱血腫清除術、微創清除顱內血腫術和去骨瓣減壓術等〔3〕。但止血藥物對于腦出血的治療作用不大，且微創血腫清除術和傳統開顱手術相比，手術時間短，創傷面積小，降低由于手術治療造成的患者腦組織神經損傷，失血量少，有利于患者術后恢復，因此本研究選擇微創手術作為患者的外科治療方法。腦出血后造成神經損傷，如何快速恢復患者的神經功能是近年來臨床上研究的熱點問題。神經生長因子(NGF)是一種能夠促進神經細胞的生物因子，作為神經修復的藥物被廣泛應用〔4〕。常規口服神經修復藥物經胃腸道給藥，但由于血腦屏障的存在，會大大降低藥物的治療效果。解剖學上發現，鼻腔和腦之間存在著一條可以繞過血腦屏障稱為鼻腔給藥的腦靶向途徑，途徑一指藥物通過嗅黏膜上皮和嗅神經通路，直接吸收入腦；途徑二是藥物通過鼻腔黏膜進入血液循環和淋巴循環，從而透過血腦屏障進入腦組織〔5〕。這種給藥方式不僅具有良好的腦靶向性，且避免了胃腸道給藥帶來的肝損傷和其他胃腸道不良反應。本文研究NGF經鼻腦靶向聯合血腫清除術治療對高血壓腦出血患者臨床療效及對神經功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年2月至2019年5月到河南省人民醫院就診并需要進行手術治療的高血壓腦出血患者74例。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組37例。對照組男20例，女17例，平均年齡(60.27±5.12)歲，平均發病時間為(13.75±1.62)h，平均出血量為(25.08±4.13)ml；觀察組中男19例，女18例，平均年齡(59.78±5.34)歲，平均發病時間為(14.05±1.38)h，平均出血量為(24.89±5.13)ml。兩組一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準認可。

1.2納入及排除標準 納入標準：①患者符合《中國腦出血診療指南》關于高血壓腦出血(2014年)〔6〕的診斷標準；②經影像學檢查后確診腦出血需接受手術治療者；③患者無禁忌證，患者及家屬接受手術治療；④無其他嚴重疾病合并病史。排出標準：①未接受手術者；②對研究中涉及治療方法及藥物有禁忌或者過敏的患者；③由其他原因引發的腦出血患者或有腦卒中病史的患者；④受試者中止、退出臨床試驗者。

1.3治療方法 兩組同時被給予脫水藥物、吸氧、營養神經、抗感染、控制血壓等常規基礎治療，并由同一組醫師進行微創血腫清除手術治療，并于術后給予常規術后護理，觀察組加用NGF聯合治療。對照組取仰臥位，于局麻或全麻后，由醫師操作進行微創血腫清除術治療。醫師通過患者的腦CT掃描判斷血腫塊的位置，以最大血腫為靶確定手術進入通路并進行穿刺，選擇合適長度的YL-1型腦穿針，用電鉆將腦穿針送入最大血腫塊中心，適當抽出部分血腫塊(血腫量的20%～40%)，反復用生理鹽水沖洗，殘余血腫塊使用尿激酶(3萬U/3 ml生理鹽水)自粉碎針注入血腫塊內，3 h左右打開引流管，觀察引流液顏色和引流量，每天1～2次，直至頭部CT提示90%以上的血腫引流后密閉引流管觀察24 h，患者無特殊狀況則拔出引流管，結束手術并進行常規護理。觀察組由同一組醫師進行微創血腫清除術后，在術后除常規治療的基礎上，加用NGF生理鹽水溶液30 μg/2 ml經鼻腦靶向滴入，1次/d，療程2 w。

1.4臨床療效比較 以美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔7〕用于評定神經功能和生活能力。分別對兩組治療前后進行NIHSS評分評定，從而判斷神經功能恢復程度。顯效：NIHSS評分下降≥45%；有效：NIHSS評分下降≥18%；無效：NIHSS評分下降≤17%。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5血清TNF-α、IL-6和SF指標 對兩組治療前和治療后1、7、14 d進行血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和血清鐵蛋白(SF)水平比較。患者分別隔夜禁食12 h后采集靜脈血5 ml左右，賽默飛離心機以3 000 r/min的速度離心分離10 min,靜置獲取血清，-70℃條件下保存，采用酶聯免疫吸附法對血清TNF-α、IL-6和SF指標進行檢測，試劑盒均購自上海紀寧生物科技有限公司。

1.6血腫清除情況比較 對治療前后兩組進行腦部CT掃描，對血腫周圍水腫體積進行分析比較。

1.7BI比較〔8〕BI評定判斷患者的日常生活能力，包括進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、如廁，床椅轉移、平地行走和上下樓梯共10項內容評測，每項5～15分，總分100分。分為重度依賴(0～40分)、中度依賴(41～60分)、輕度依賴(61～99分)和無需依賴(100分)4個等級。

1.8不良反應 記錄兩組治療過程中的不良反應。

1.9統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效比較 觀察組顯效19例(51.4%)，有效15例(40.5%)，無效3例(8.1%)，總有效率為91.9%；對照組顯效12例(32.4%)，有效15例(40.5%)，無效10例(27.0%)，總有效率73.0%，差異有統計學意義(χ2=4.573，P=0.033)。

2.2血清TNF-α、IL-6和SF指標比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-6和SF水平沒有顯著差異(P>0.05)，治療14 d后與治療前相比，觀察組各指標水平無顯著差異(P>0.05)，對照組各指標顯著高于活動前且顯著高于觀察組(P<0.001)，見表1。

表1 兩組血清TNF-α、IL-6和SF水平比較

2.3兩組血腫周圍水腫體積比較 治療前兩組血腫周圍水腫體積無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組指標均顯著減少，且觀察組血腫周圍水腫體積顯著低于對照組(P<0.001)，見表2。

表2 兩組血腫周圍水腫體積和BI比較

2.4兩組治療前后BI比較 兩組治療前BI評分無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組BI均有升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.5兩組不良反應 治療后，兩組CT檢查提示均無出血癥狀，且兩組治療期間均無嚴重不良反應。

3 討 論

高血壓性腦出血是指由于患者血壓升高導致的非外傷性腦實質內血管自發性破裂引起的出血現象，目前微創血腫清除術是臨床上治療高血壓腦出血的主要方法，但臨床數據顯示〔9〕，患者在接受手術治療后，腦部神經組織還是會受到不同程度的損傷，影響患者的生活質量。因此治愈腦出血患者術后的并發癥，降低對患者神經的損害，是近年來臨床研究的熱點問題。NGF是一種可以促進神經細胞生長分化的神經營養物質，研究表明〔10〕，高血壓性腦出血后加用外源性NGF可減輕患者腦部損傷程度，加快神經功能的恢復，提高神經元細胞的存活率，減少β-淀粉樣前體蛋白(APP)的表達，從而有效減輕腦水腫，減輕其對腦神經的二次傷害。SF〔11〕是神經膠質受損的標記蛋白，高血壓性腦出血后，會將其釋放入血液循環中，因此通過監測血清中SF指標水平，可以觀察患者神經膠質受損的嚴重程度。腦部組織內存在著中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，IL-6是一種由多種免疫細胞在腦出血刺激性產生的一種出炎癥介質，本質是一種通過調解中性粒細胞功能參與腦神經損傷的糖蛋白〔12〕。TNF-α是由神經元細胞產生的炎癥因子，可以促進血管內皮細胞組織因子和血小板活化因子的生成，從而影響血管舒張〔13〕。突發高血壓性腦出血后，對腦部神經元產生刺激，致使神經膠質細胞受損釋放大量SF蛋白，神經元細胞由于缺血缺氧大量產生炎癥因子IL-6和TNF-α，TNF-α增強中性粒細胞的趨化性，并通過細胞間黏附分子(ICAM)-1與受體結合，TNF-α能增強中性粒細胞趨化性，協助炎癥細胞穿透血管壁和釋放炎癥遞質，從而促進炎癥反應〔14〕。術后加用外源性NGF，透過鼻腦靶向快速進入受損腦組織，可以促進受損的神經元細胞修復，并產生新的神經元細胞和成熟的神經膠質細胞，替代和修復血腫灶區的神經組織和功能，有效改善微循環，使側支循環開放，并通過抑制脂質過氧化和神經元細胞凋亡，同時降低血紅素加氧酶(HO)-1水平，從而有效降低炎癥反應，來減輕繼發性缺血腦水腫的發生。加用外源性NGF促進患者受損腦組織處快速修復缺氧缺血的腦組織功能，防止繼發性腦損傷對患者神經功能的二次傷害，抑制神經細胞進一步凋亡，減少了血腫周圍水腫體積，修復了受損的神經元細胞和神經膠質細胞，進而提高生活能力，使NIHSS評分和BI評分顯著提高。王汝等〔15〕通過NGF和奧拉西坦聯用能有效降低患者NIHSS評分，顯著改善神經損傷，降低炎癥水平，提高生活質量，與本文的研究結果相同。

綜上，NGF經鼻腦靶向聯合血腫清除術治療高血壓腦出血，可以有效改善患者血腫周圍水腫癥狀，緩解炎癥反應，有效改善神經功能狀況，有利于腦出血患者術后的神經功能恢復，提高術后生活質量。