腎細胞癌骨轉(zhuǎn)移的研究進展

郭 啟，李賢慧 綜述 王志強 審校

骨骼是實體惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生標志著腫瘤患者的預(yù)后不良。腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)，占成年人腎臟惡性腫瘤的90%～95%[1]。大約有40%的轉(zhuǎn)移性RCC患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。RCC骨轉(zhuǎn)移嚴重縮短了患者的生存時間，降低了生活質(zhì)量，增加了經(jīng)濟負擔[2]。

在靶向治療開展之前，世界范圍內(nèi)對RCC骨轉(zhuǎn)移的研究較少。隨著RCC內(nèi)科治療水平的提高及外科手術(shù)技術(shù)的進步，尤其是分子靶向治療和免疫檢查點抑制劑相繼問世，轉(zhuǎn)移性RCC患者壽命延長，中位生存時間由9個月延長到30個月，5年生存率亦得以改善，但骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之升高[3]。盡管部分骨轉(zhuǎn)移是無癥狀的，但是RCC骨轉(zhuǎn)移通常是侵襲性的，會導致骨溶解過程，出現(xiàn)骨相關(guān)事件(skeletal-related events, SREs)的發(fā)生：嚴重的骨痛，病理性骨折、脊髓受壓、需要放療或手術(shù)治療的骨骼并發(fā)癥。目前，骨轉(zhuǎn)移已經(jīng)被公認為是RCC患者的不良預(yù)后因素之一[4]。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生對于RCC患者的預(yù)后具有重大影響。同時，個性化治療方案的選擇與患者生存預(yù)后具有密切聯(lián)系?，F(xiàn)將近年來RCC骨轉(zhuǎn)移的研究進展綜述如下。

1 骨轉(zhuǎn)移與骨溶解機制

正常情況下，原癌基因與腫瘤抑制基因相互制約，維持著正負調(diào)節(jié)信號的相對穩(wěn)定；成骨細胞介導的骨生成與破骨細胞介導的骨吸收保持著動態(tài)平衡。既往研究表明：腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。晚期腫瘤瘤體內(nèi)表現(xiàn)出低氧區(qū)，TAMs在Sema3A的缺氧誘導作用下向腫瘤缺氧區(qū)遷移，缺氧通過改變基因表達譜將TAMs導向致瘤表型[5]。TAMs不但能夠分泌多種蛋白水解酶如組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶，降解周圍的ECM，還能夠分泌表皮生長因子，從而促進腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移[6]。腫瘤抑制基因VHL被抑制以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)通路的被激活會導致HIF-2α的過表達，進而有利于對血管形成、腫瘤細胞增殖及轉(zhuǎn)移具有促進作用的基因(VEGF、PDGF等)高表達，從而促進RCC的增殖、轉(zhuǎn)移[7]。

骨生成與骨吸收之間的動態(tài)平衡涉及多種化學介質(zhì)、細胞因子和信號途徑。正常情況下，目前骨保護素(osteoprotegerin, OPG)-核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand, RANKL)-核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor κB, RANK)通路是公認的調(diào)節(jié)骨吸收的關(guān)鍵信號通路。骨轉(zhuǎn)移的形成依賴于入侵的腫瘤細胞與骨骼微環(huán)境之間的相互作用。腫瘤細胞與骨微環(huán)境的相互作用可誘導免疫細胞釋放細胞因子。癌細胞分泌IL-6、IL-8、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白等因子促進成骨細胞表達RANKL，作用在單核破骨細胞前體的RANK，促進破骨細胞成熟、活化，從而促進骨吸收[8]。

2 發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險因素

有學者對2010-2014年SEER數(shù)據(jù)庫中記錄的45 824例RCC患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：男性，較高T分期，淋巴結(jié)的累及，腫瘤分級差，肺、肝和腦轉(zhuǎn)移的存在，以及收集管亞型是RCC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)風險因素[9]。Chen等[10]通過對372例RCC患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，如果初診RCC患者出現(xiàn)ALP>105.5 U/L,血Ca2+>2.615 mmol/L，血紅蛋白<111.5 g/L，則提示該患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的可能性很大，應(yīng)密切監(jiān)測并積極行骨掃描檢查以明確有無發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險因素在RCC患者篩查和輔助診斷方面有重要指導作用，可以篩選出臨床骨轉(zhuǎn)移高危人群，進而進行積極的影像學檢查，實現(xiàn)早期診斷、早期治療。

3 早期診斷

RCC骨轉(zhuǎn)移患者早期可無任何癥狀，通常被發(fā)現(xiàn)時已累及多處病灶，以脊柱轉(zhuǎn)移最常見，可表現(xiàn)為劇烈的骨痛、病理性骨折、脊髓受壓、高鈣血癥。RCC骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷主要依據(jù)患者的病史、癥狀、體征和影像學檢查，在臨床診斷有疑問時需行活檢病理以明確診斷。

當前檢測RCC骨轉(zhuǎn)移最常用的方法是影像學檢查。RCC骨轉(zhuǎn)移大多數(shù)表現(xiàn)為溶骨性改變。常用的影像學檢查方法有ECT、MRI和PET。(1)ECT是早期診斷RCC骨轉(zhuǎn)移的首選方法，不但能反映骨骼形態(tài)學發(fā)生的改變，而且對骨骼的血液供應(yīng)以及代謝變化有一定的提示。ECT檢查的局限性包括：相對缺乏特異性；對溶骨反應(yīng)靈敏度低，特別是無癥狀性RCC骨轉(zhuǎn)移患者的敏感度更低。(2)MRI無輻射，對骨髓病變敏感，對伴有脊髓壓迫患者的診斷及治療具有重要指導意義，對脊柱轉(zhuǎn)移瘤的診斷優(yōu)于ECT。同時，全身MRI還可以發(fā)現(xiàn)較為微小的軟組織轉(zhuǎn)移灶[1]。MRI的局限性主要包括：其對骨質(zhì)破壞的靈敏度低；實施有禁忌證，如有金屬置入物等；全身MRI費用昂貴，且有較高的設(shè)備和技術(shù)依賴性。(3)PET可以測量組織的葡萄糖代謝活性、蛋白質(zhì)合成速率以及受體的密度和分布等，但是缺乏精細的解剖定位信息，易造成假陽性。PET-CT是PET與CT相結(jié)合的影像學技術(shù)，一次掃描可以同時獲得功能代謝和解剖定位信息，既可以直接探知骨轉(zhuǎn)移病灶，同時還可對全身器官進行顯像，是不明來源骨轉(zhuǎn)移患者原發(fā)腫瘤檢測的首選方法[11]。

18F標記的2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)是目前最常用的 PET-CT顯像劑。FDG PET-CT是RCC患者術(shù)后監(jiān)測的一種非常有效的工具，甚至可以發(fā)現(xiàn)罕見的遠處轉(zhuǎn)移灶[12]。在檢測RCC骨轉(zhuǎn)移方面，F(xiàn)DG PET-CT也比骨掃描具有更高的敏感性和準確性。FDG攝取的變化是患者對靶向藥物生物反應(yīng)的一項強有力指標，F(xiàn)DG PET-CT已漸漸成為晚期RCC患者靶向治療效果的評估方法之一。然而FDG經(jīng)腎臟排泄，干擾腎臟病變與正常組織之間的對比，導致FDG PET/CT在RCC的檢測敏感度偏低[13]。文獻[14]報道，應(yīng)用18F標記的氟化鈉(18F- NaF)作為示蹤劑進行全身骨PET顯像，效果良好。NaF的趨骨性強，同時注射后血液清除率快，形成更好的靶本比圖像，具有更好的靈敏度和特異性。但是，18F-NaF 并不能探查腫瘤性軟組織病灶[15]。PSMA PET/CT成像有助于提高RCC轉(zhuǎn)移灶的檢出率，早期發(fā)現(xiàn)有治愈可能的寡轉(zhuǎn)移灶，從而影響患者的預(yù)后。但是，PSMA PET/CT對非透明細胞亞型RCC的檢測敏感度較低[16]。截至目前，尚未被推薦將其應(yīng)用于臨床。

4 早期治療

RCC骨轉(zhuǎn)移的治療目標是緩解癥狀，預(yù)防或處理SRE，改善生存質(zhì)量和盡可能地延長患者的生存時間。對一般狀態(tài)良好的寡轉(zhuǎn)移灶可考慮局部根治性治療。對無癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，以全身治療為主，主動監(jiān)測骨轉(zhuǎn)移情況，進行高危預(yù)防。對有癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，在全身治療基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。對多發(fā)骨轉(zhuǎn)移合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，以全身治療為主，必要時加用局部治療減輕癥狀[17]。

4.1 全身藥物治療

4.1.1 抗血管生成靶向藥物治療 Fioramonti等[18]證明，酪氨酸激酶抑制藥(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)卡博替尼可以降低成骨細胞的RANKL/OPG比值，從而發(fā)揮抑制破骨細胞的功效。而且，與依維莫司相較而言，卡博替尼更能改善晚期RCC骨轉(zhuǎn)移患者的生存期和客觀反應(yīng)率[19]。

4.1.2 免疫治療 Ⅲ期隨機對照臨床研究結(jié)果表明，與依維莫司、舒尼替尼等抗血管生成靶向藥物相較而言，程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑納武單抗(Nivolumab)更有利于RCC骨轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率的提高、生存時間的延長，且無嚴重的不良反應(yīng)[20, 21]。

4.1.3 雙膦酸鹽和地諾單抗治療 既往研究表明，泌尿生殖系統(tǒng)癌癥患者，尤其是伴有骨痛和堿性磷酸酶水平升高的患者，應(yīng)早期使用骨保護劑來預(yù)防SREs的發(fā)生[22]。雙膦酸鹽(bisphosphonates, BPs)可有效抑制破骨細胞介導的骨吸收，降低腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中SREs發(fā)生的風險[23]。Denosumab通過特異性靶向RANKL抑制破骨細胞活化和發(fā)展，最終發(fā)揮抑制骨吸收的功效。Irelli等[8]通過隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)：在預(yù)防和延遲SREs、提高生活質(zhì)量以及毒副作用方面，Denosumab顯著優(yōu)于唑來膦酸。同時，Denosumab對BPs治療無效的高鈣血癥有顯著療效，因此Denosumab或成為治療惡性腫瘤患者持續(xù)性或復發(fā)性高鈣血癥的一個潛在策略[24]。此外，Denosumab具有不依賴腎功能的優(yōu)點，對于合并有腎衰竭而不能使用BPs的骨轉(zhuǎn)移患者而言，Denosumab是一個新的選擇。

與單用TKIs相較而言，骨保護劑和TKIs聯(lián)合具有延長RCC骨轉(zhuǎn)移患者生存時間的功效[25]。但是，骨保護劑和TKIs之間存在潛在的藥物累積毒性，尤其是地諾單抗與抗血管生成靶向藥物聯(lián)合使用會顯著增加下頜骨壞死的發(fā)生率[26]。

4.2 放射治療 RCC骨轉(zhuǎn)移對傳統(tǒng)的放射治療(radio therapy, RT)不敏感，但是高劑量RT的問世可以克服這種相對的輻射抵抗，并誘導內(nèi)皮細胞凋亡和微血管損傷從而抑制骨轉(zhuǎn)移病灶中的癌細胞，最終發(fā)揮緩解癌痛和控制局部腫瘤的作用[27]。療效評價多采用美國安德森癌癥中心(MDA)骨轉(zhuǎn)移瘤療效評價標準[28]，合并的其他病灶采用RECIST1.1標準進行療效評價。既往研究報道：與單純RT相比，RT與唑來膦酸聯(lián)合治療可有效預(yù)防RCC骨轉(zhuǎn)移患者SRES的發(fā)生[29]。近年來出現(xiàn)的立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy, SBRT)，具有精準度高、照射面積小、對病灶周圍正常組織的損傷小的特點。經(jīng)SBRT治療后患者癥狀緩解既迅速又持久，1年、2年癥狀控制率均可達74.9%[30]。但是，單次SBRT方案會增加椎體壓縮性骨折風險，對已發(fā)生椎體壓縮性骨折、溶骨性改變范圍較大、脊柱畸形和高齡的患者，應(yīng)選擇分次SBRT方案[17]。

SBRT可誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡，與TKIs聯(lián)合可發(fā)揮“1+1>2”疊加效應(yīng)。有研究顯示，單用TKIs局控率為43%，單用SBRT局控率為81%，SBRT聯(lián)合TKIs局控率為96%，且聯(lián)合應(yīng)用后未增加不良反應(yīng)[31]；單用靶向治療或免疫檢查點抑制劑對骨轉(zhuǎn)移的抑制作用明顯減弱[32]。盡管SBRT臨床作用明顯，但它并不能改善體能狀況差(KPS<80%)的RCC骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[33]。

4.3 微創(chuàng)治療 近年來，經(jīng)皮椎體成形術(shù)、經(jīng)皮冷凍/射頻消融術(shù)及經(jīng)動脈栓塞術(shù)等微創(chuàng)手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移顯示出較好的療效。既往研究表明：經(jīng)RFA或冷凍消融術(shù)治療后，80%～95%的病例可以顯著減輕疼痛[34]，有效地實現(xiàn)對RCC骨轉(zhuǎn)移的局部腫瘤控制[35]。由于消融作用半徑有限，僅建議用于轉(zhuǎn)移病灶<3 cm且有癥狀的RCC骨轉(zhuǎn)移灶[36]。近70%的脊柱腫瘤患者經(jīng)動脈栓塞后可達到載瘤動脈的完全或者幾乎完全斷流[37]。與單純放療相較而言，放療聯(lián)合經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)可以明顯提高RCC骨轉(zhuǎn)移病灶的客觀反應(yīng)率和放療后無SREs發(fā)生率[38]。

4.4 手術(shù)治療 對于伴有或即將發(fā)生骨折的四肢骨轉(zhuǎn)移和具有以下情況的脊柱轉(zhuǎn)移需要手術(shù)治療[39]：(1)神經(jīng)或脊髓受壓，出現(xiàn)神經(jīng)受壓疼痛或脊髓功能進行性減退；(2)有或?qū)l(fā)生脊柱不穩(wěn)定；(3)有非手術(shù)治療無效的嚴重的頑固性疼痛；(4)經(jīng)放療后腫瘤仍進行性增大；(5)需明確病理診斷。

既往研究表明，轉(zhuǎn)移灶手術(shù)全切除較未切除更有利于延長RCC患者的生存時間[40]，可將脊柱轉(zhuǎn)移患者5年生存率從10%以下上升到40%以上[41]。手術(shù)切除聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療，可以明顯提高患者的生存率和生活質(zhì)量，但僅適于未發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移(尤其是單發(fā)轉(zhuǎn)移)、體能狀態(tài)良好的患者[42]。RCC骨轉(zhuǎn)移病灶的手術(shù)與否取決于患者手術(shù)獲益大小和個體化的生存預(yù)后。

預(yù)期生存期可以通過基于預(yù)后因素建立的評分系統(tǒng)進行評估預(yù)測。隨著RCC骨轉(zhuǎn)移的深入研究，越來越多的骨轉(zhuǎn)移預(yù)后因素被發(fā)掘出來。Kitamura等[43]通過對多中心149例RCC骨轉(zhuǎn)移患者分析后認為靶向治療、腎切除術(shù)及骨轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)是RCC骨轉(zhuǎn)移患者的獨立預(yù)后因素，而骨保護劑與RCC骨轉(zhuǎn)移患者的生存無關(guān)。Tatsui等[44]通過對267例RCC脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)患者研究發(fā)現(xiàn)，RCC脊柱轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后生存期與原發(fā)性RCC的病理分級、手術(shù)時全身性疾病的活動狀態(tài)和神經(jīng)學狀態(tài)有關(guān)。隨著RCC患者預(yù)后因素地報道，以及腎癌TNM分期系統(tǒng)和病理分類標準發(fā)生的變化，以往預(yù)后評分系統(tǒng)是否適合應(yīng)用于RCC骨轉(zhuǎn)移患者存在爭議。Dong等[45]通過對168例經(jīng)局部手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移病灶的RCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，MSKCC和IMDC模型可用于RCC骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測和局部手術(shù)與否的決策。Derosa 等[46]針對二線治療的轉(zhuǎn)移性RCC開發(fā)了新的預(yù)后模型—GRCC模型，該模型在IMDC預(yù)后評分模型基礎(chǔ)上，還納入了一線到二線治療間隔以及腫瘤負荷，經(jīng)外部驗證并與MSKCC和IMDC模型對比后發(fā)現(xiàn)GRCC模型使用更加便捷，并且可準確的評估患者的預(yù)后水平。然而，該模型并不是針對RCC骨轉(zhuǎn)移患者設(shè)計的，尚未包括骨轉(zhuǎn)移臨床與病理特征。Owari等[47]建立的泌尿生殖道腫瘤骨轉(zhuǎn)移預(yù)后評分系統(tǒng)(B-FOM評分)則具有骨轉(zhuǎn)移特異性，但不足之處是其組織來源特異性差(包括RCC、前列腺癌、尿路上皮癌)。好的預(yù)后評分系統(tǒng)有助于為RCC骨轉(zhuǎn)移患者及家屬提供預(yù)后咨詢服務(wù)，指導醫(yī)師對RCC骨轉(zhuǎn)移患者進行綜合評估后制定個體化治療方案。

總之，隨著醫(yī)學技術(shù)的迅猛發(fā)展，RCC患者的生存期得到延長，RCC骨轉(zhuǎn)移患者日趨受到關(guān)注。盡管近年來RCC骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病、檢查、診斷、治療及預(yù)后等方面均已取得了較大進步，但是仍約有85%的RCC骨轉(zhuǎn)移患者要經(jīng)歷至少2項SREs[48]。因此，RCC骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制、診斷、治療及預(yù)后等方面均有必要進一步研究，以利于RCC骨轉(zhuǎn)移患者通過多學科綜合診療模式得到最佳評估和個體化治療。