區域麻醉對腫瘤患者術后遠期生存率的影響

張捍平，劉 華，江 婧，蔡宇璐

目前，臨床對于腫瘤多采用手術治療，腫瘤術后復發是威脅患者長期生存的主要因素之一。腫瘤復發占腫瘤死亡原因的90%，對圍術期進行免疫調節是腫瘤復發的關鍵，影響患者預后[1，2]。手術是一種創傷性治療手段, 通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統釋放多種神經內分泌介質，如血管內皮生長因子和基質金屬蛋白酶，從而抑制宿主免疫并激活微轉移[3]。近些年體外實驗表明，麻醉藥物對腫瘤進展有明顯的影響。全身麻醉(general anesthesia，GA)期間鎮痛和鎮靜藥物(如硫噴妥鈉或揮發性藥物)通過調節自然殺傷細胞、巨噬細胞和中性粒細胞功能抑制免疫功能。阿片類藥物術中和術后鎮痛能抑制細胞免疫，并通過刺激血管生成促進腫瘤細胞增殖[4]。同時，局部麻醉藥能增強免疫功能，抑制腫瘤復發[5]。臨床試驗也研究了區域麻醉(regional anesthesia，RA)與長期生存率的關系。鑒于上述實驗和臨床研究結果，RA對腫瘤復發和患者遠期生存的影響備受爭議，筆者系統地回顧RA對腫瘤患者術后遠期生存的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究評價和薈萃分析嚴格按照系統評價和薈萃分析指南(PRISMA)執行。文獻篩選標準：(1)隨機對照試驗 ；(2)接受腫瘤外科手術治療；(3)圍術期各類RA與各類GA對比；(4)結局為腫瘤復發與遠期生存。本研究主要結局為無復發生存期(relapse free survival，RFS)即腫瘤初步治療結束后，患者無任何腫瘤跡象或癥狀的情況下存活的時間長度，以及總生存期(overall survival，OS)即從腫瘤治療日期到死亡日期或隨訪日期的時間長度。次要結局為腫瘤進展時間(time to tumor progress，TTP)、5年RFS和5年OS。

1.2 文獻篩選 檢索PubMed、Cochrane圖書館和Embase從建庫到2020-09-04的臨床試驗。依據PICOS原則用“or”分別合并RA、RA、腫瘤、腫瘤進展、隨機對照試驗的主題詞與自由詞并用“and”將以上各項檢索公式進行合并。查閱相關薈萃分析和綜述的引文以納入符合標準的文獻。

1.3 數據收集 由兩位醫師獨立閱讀納入的文獻，并根據預先設計的標準提取相關數據。通過醫師的討論或向第三人咨詢解決意見分歧。提取被納入研究的實驗設計特點、時間-事件數據、相關結局指標的風險比(HR)和相對危險度(RR)及95%CI值進行分析。

1.4 偏倚風險分析 本研究采用Cochrane文獻質量評估工具對納入RCT質量進行評估，共包括5部分，由兩位作者獨立評估了納入研究的質量。

1.5 統計學處理 應用Stata/SE 13.0、Revman 5.2和R3.43軟件對數據進行分析。

采用Mantel-Haenszel方法對二分類數據進行組合，用隨機方差分析對連續性數據進行合并。研究間的異質性通過χ2Q統計和I2進行評估。P<0.05或I2>25%認為存在異質性。當研究間存在顯著的異質性(P<0.05，I2>50%)時則采用隨機效應模型。相反當研究間異質性較低時采用固定效應模型(I2<50%)進行合并。通過敏感性分析對合并效應量的穩定性進行評價。

2 結 果

2.1 文獻篩選 本研究共鑒定646篇標題和摘要，其中345篇根據標題和摘要篩選。全文回顧后，8個隨機對照試驗最終納入分析[6-13]。排除標準：缺乏RFS或OS，不是比較RA和非RA及使用乙醇的神經叢阻滯。此外，有1項研究因對照組不合適而被排除在外。1項研究以摘要形式發表，缺乏研究變量的詳細信息，排除在外。

2.2 研究設計特點 所納入研究的研究設計特點見表1。納入8個隨機對照試驗(6個是多中心或單中心隨機對照試驗后二次分析)共3337例患者，其中1691例患者圍術期采用RA。RA包括硬膜外麻醉、術中神經阻滯及術后48 h至多日的神經阻滯鎮痛。1項研究僅涉及男性，3項研究僅涉及女性(表1)。

表1 研究設計特點

2.3 偏倚風險評估 納入隨機對照試驗的質量評估見圖1。本薈萃分析所納入研究的偏倚風險較低，表明研究質量較高。

圖1 納入隨機對照試驗的質量評估圖

2.4 Meta分析結果 主要結局的Meta分析:腫瘤術后遠期RFS和OS在RA與GA之間無統計學差異。RFS和OS的合并效應量HR分別為(-0.07；95%CI，-0.22～0.08；I2，0%)和(0.05；95%CI，-0.2～0.11；I2，29.6%)(圖2，3)。將每項研究單獨排除獲取合并效應量進行敏感性分析后RFS和OS的合并效應量和95%置信區間沒有顯著變化，表明本研究結果穩定。次要結局的Meta分析:腫瘤患者術后TTP在RA與GA之間沒有統計學差異(0.03；95%CI，-0.36～0.41；I2，76%)。5年RFS(RR，1.26；95%CI，0.66～2.4；I2，82%)和5年OS(RR，1.19；95%CI，0.73～1.96；I2，77%)在RA與GA之間無統計學差異(圖4)。

圖2 腫瘤患者術后遠期RFS森林圖

圖3 腫瘤患者術后遠期OS森林圖

圖4 腫瘤術后不同時期森林圖

2.5 亞組分析 根據實驗設計、患者特征和腫瘤類型，建立6個亞組。與GA相比，RA方式(硬膜外麻醉、神經阻滯)對患者遠期生存無顯著影響。術后持續神經阻滯鎮痛對患者遠期生存無顯著影響。RA對大腸癌、腹部惡性腫瘤、膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌患者術后遠期生存無顯著差異。RFS與OS對中位隨訪時間(<5年、≥5年)、年齡(老年、非老年)和性別(男、女)無關。此外，各亞組分析的合并統計量無高異質性(I2>75%)，圖5。

圖5 腫瘤患者術后遠期RFS、OS亞組分析森林圖

3 討 論

本研究系統性回顧和薈萃分析表明，RA對腫瘤患者術后RFS和OS無顯著影響。敏感性分析表明結果穩定。我們盡可能納入了相關RCT，分析包括8個隨機對照試驗，3337例參與者。研究結果表明與GA相比，RA對RFS無影響且無異質性，RA對OS無影響且為低異質性。因此我們應用固定效應模型合并統計量。基于研究設計、患者特征和腫瘤類型建立的6個亞組分析表明腫瘤患者術后遠期生存在RA與GA之間異質性較低。這與2019年Sessler等[13]的研究結果一致。

免疫功能是腫瘤細胞存活的關鍵因素[14]。一些鎮痛藥物如μ-阿片受體激動藥可增加腫瘤細胞遷移、生長和轉移[15]。芬太尼可顯著提高NK細胞的細胞毒性，而非甾體抗炎藥可抑制NK細胞的活性[16]。相反，局麻藥不僅抑制腫瘤細胞遷移途徑；阻止細胞分化或增殖；還可減輕慢性疼痛和抗炎作用，減少圍術期阿片類藥物的應用。一些臨床試驗顯示，RA顯著改善復發率并減緩進展[17，18]，可延長腫瘤患者的生存期[19，20]。一項薈萃分析表明RA能夠延長腫瘤患者術后OS[21]。但上述研究僅為體外研究或非隨機對照研究。之前的薈萃分析只納入了隊列研究[22]。此薈萃分析納入了所有相關RCT以得出更準確、更高質量的結果，結果表明 RA不能改善腫瘤患者術后RFS、OS、TTP、5年RFS及5年OS，這與之前某些研究結論相反。本研究認為：(1)影響腫瘤復發和轉移的因素很多，可能麻醉藥物僅為其中的一個。但由于腫瘤內環境復雜，僅憑體外實驗無法反映人體的情況。(2)以前的多項研究，包括薈萃分析均為觀察研究或納入的均為觀察性研究，缺乏隨機分配、分配隱藏和盲法，導致混雜因素較多，影響結果的真實性。本研究納入的研究均為RCT，并且樣本量較大，因此真實性較強。

本研究只基于目前發表的文獻，存在一定的局限性，且只能檢索到8個RCT，盡管結果表明異質性低，文獻質量較高，但納入較多高質量RCT仍能影響合并統計量結果及異質性的大小。為此，目前國際上正在進行如下高質量的RCT研究RA對腫瘤患者術后遠期生存的影響，包括對2500例受試者的一項多中心隨機對照試驗，以研究RA對結直腸癌復發的影響。

總之，本研究結果發現，圍術期RA對腫瘤術后遠期RFS、OS、TTP沒有影響，無明顯的證據支持RA能夠改善腫瘤患者術后的遠期生存。下一步還將收集更多高質量、大樣本RCT來進行更全面的研究。