乳腺浸潤性導管癌不同分子分型及病理組織學分級間常規超聲征像的差異

劉 克，劉 穎，屠英暄，劉 昕，王園園，李 昊

世界衛生組織國際癌癥研究中心報告顯示，乳腺癌是全球女性最高發的惡性腫瘤，同時也是女性癌癥死亡的主要原因[1]。浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)是乳腺癌最常見的病理類型，約占總數的80%[2]。超聲影像學檢查作為乳腺疾病普及率最高的檢查手段，能夠根據腫瘤的生物學和組織學的不同特征，表現出特定的腫瘤影像學征像。本研究回顧性分析河北保定市第一中心醫院2019-01至2020-01收治的241處浸潤性導管癌的超聲影像學資料，探討乳腺浸潤性導管癌不同分子分型及病理組織學分級間常規超聲征像的差異，為臨床診斷提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入241處IDC病灶，患者年齡26～88歲，平均(54.8±12.6)歲。 參照2019版CSCO BC指南推薦分子分型方法共分為五組，其中HER-2陽性(HR陰性)型33處，HER-2陽性(HR陽性)型45處，三陰型36處，Luminal A型74處，Luminal B(HER-2陰性)型53處。依據病理組織學分級分為兩組，中高分化組190處，低分化組51處。納入標準：(1)女性患者；(2)術前行超聲影像學檢查且圖像質量好；(3)術后病理診斷為IDC且行免疫組化分析；排除標準：(1)術前有放療或化療病史；(2)超聲檢查圖像存儲質量差。

1.2 檢查方法 應用EPIQ7彩色多普勒超聲診斷儀(美國PHILIPS公司)及頻率8～12 MHz的高頻線陣探頭。囑患者雙側手臂上抬外展，充分暴露雙側乳腺及腋窩區域，高頻探頭經體表直接檢查，以乳頭為中心，沿乳腺外上、外下、內下、內上象限全面連續性放射狀檢查，必要時加做平行移動掃描方式，避免遺漏檢查區域，最后行乳頭、乳暈區及腋窩檢查。

1.3 超聲圖像觀察內容 由兩名中級以上職稱超聲醫師單獨分析，結果出現分歧時，經協商得出結論，觀察項目參考2013版美國放射學會乳腺影像報告數據和系統(BI-RADS)內容。報告記錄常規二維超聲指標，包括腫塊大小、方位、邊緣、內部回聲特點、后方回聲特征、高回聲暈征及微鈣化等；COLER模式下觀察病灶內血流分布情況，采用Adler半定量法分級：0級，無血流；Ⅰ級，少量血流；Ⅱ級，中量血流；Ⅲ級：豐富血流。劃分Adler 0～Ⅰ級為乏血供，Ⅱ～Ⅲ級為富血供。

1.4 分子分型及組織學分級 采用2019版CSCO BC指南[3]推薦方法進行分子分型，共分為5組即：(1)HER-2+(HR-)：HER-2(+)/ER(-)/PR(-)/Ki-67(任何)；(2)HER-2+(HR+)：HER-2(+)/ER(+)/PR(任何)/Ki-67(任何)；(3)三陰型：HER-2(-)/ER(-)/PR(-)/Ki-67(任何)；(4)Luminal A：HER-2(-)/ER(+)/PR(+)高表達/Ki-67(低表達)；(5)Luminal B型(HER-2)：HER-2(-)/ER(+)/PR(-)或低表達/Ki-67(高表達)。

組織學分級方法參照 Nottingham Combined Histologic Grade，病變組織分為Ⅰ級(高分化組)、Ⅱ級(中分化組)、Ⅲ級(低分化組)。進一步整理將Ⅰ級，Ⅰ～Ⅱ級及Ⅱ級者歸為中高分化組，Ⅱ～Ⅲ級及Ⅲ級者歸為低分化組。

2 結 果

2.1 不同分子分型間超聲影像學對比 五組分子分型病灶的超聲征像在腫塊邊緣、內部回聲、后方回聲特征、微鈣化、高回聲暈、血流分布等方面均存在統計學差異(P<0.05，表1)。其中，三陰型多表現為實性腫塊，方位不平行，形態尚規則，邊緣尚清晰，無毛刺征，內部回聲尚均勻，后方回聲增強，無明顯微鈣化及高回聲暈，Adler Ⅱ級；其中內部回聲均勻(47.2%，17/36)，病灶后方回聲增強(58.3%，21/36)，少表現為邊緣毛刺(33.3%，12/36)，回聲衰減(5.6%，2/36)，微鈣化(27.8%，10/36)，高回聲暈(27.8%，10/36)，見圖1。HER-2+(HR+)亞型多表現為實性腫塊，方位不平行，形態不規則，邊緣毛刺征及高回聲暈，內部回聲不均勻，伴微鈣化(箭頭所指)，后方回聲衰減，Adler Ⅱ級；其中微鈣化(77.8%，35/45)伴病灶后方回聲衰減(48.9%，22/45)，見圖2。Luminal A型多表現為實性腫塊，方位不平行，形態不規則，邊緣毛刺征及高回聲暈，內部回聲欠均勻，后方回聲不變，無明顯微鈣化，Adler Ⅰ級。其中乏血供(62.2%，46/74)，見圖3。

表1 乳腺浸潤性導管癌241處病灶不同分子分型組間的超聲征像對比 (n；%)

圖1 三陰型乳腺浸潤性導管癌超聲影像

圖2 HER-2+(HR+)亞型乳腺浸潤性導管癌超聲影像

圖3 Luminal A亞型乳腺浸潤性導管癌超聲影像

2.2 不同病理組織學分級的超聲征像對比 兩組的超聲征像在病灶后方回聲特點、血流分布、腫塊邊緣及高回聲暈等方面存在統計學差異(P<0.05，表2)。其中，中高分化組病灶多表現為邊緣毛刺征(70.0%，133/190)，高回聲暈(60.5%，115/190)，病灶后方回聲呈衰減表現的比例較高(42.1%，80/190)；低分化組病灶多表現為富血供(84.3%，43/51)。

表2 241處乳腺浸潤性導管癌病灶不同組織學分級間的超聲征像對比 (n；%)

2.3 低分化組IDC病灶超聲征像分析 以表2中P<0.05的變量引入回歸分析。將低分化組取值為1，中高分化組取值為0，以病灶是否為低分化組為應變量，以邊緣毛刺征、內部回聲特征、病灶后方回聲特點、高回聲暈及血流分布等因素作為自變量并予以賦值。結果顯示：血流分布及后方回聲特點是辨別低分化組IDC病灶的獨立危險因素(P<0.05)，其中富血供相對于乏血供，腫塊為低分化組的風險增加(OR=3.793，95%CI：1.615-8.909)；病灶后方回聲增強較不變者，腫塊為低分化組的風險增加(OR=2.936，95%CI：1.063-8.109)。見表3。

表3 病理組織學分級中低分化組乳腺浸潤性導管癌病灶的超聲征像多因素分析

3 討 論

影像學的理論基礎是癌細胞的生物學行為引起的組織病理學形態改變，研究證實乳腺癌腫塊的生物學行為多與分子生物學標記物HER-2、ER、PR及Ki-67等表達情況密切相關[4，5]，且與病理組織學分級存在一定程度內在聯系。文獻[6，7]統計，乳腺癌征像包括腫塊形態不規整、方位不平行、邊緣不光整、內部回聲不均勻、后方回聲多種表現且多伴微鈣化及高回聲暈等。腫塊邊緣不光整尤其毛刺征是乳腺癌典型征像，表現為腫塊邊緣放射狀突出銳利針狀物，形成原理為腫瘤侵犯周圍組織形成反應性增生。Aho等[8]證實，毛刺征與ER、PR的陽性表達存在正相關性，ER、PR陽性表示腫瘤組織周邊擴張受限制，侵襲性較低。ER、PR表達陽性的乳腺癌激素治療效果好，內分泌治療有效率大于80%[9]。本研究中三陰型毛刺征比例(33.3%，12/36)顯著低于其余亞組。組織學分級方面，中高分化組中毛刺征比例(70.0%，133/190)顯著高于低分化組(54.9%，28/51)，提示存在邊緣毛刺征的IDC病灶惡性程度較低，預后較好。

腫塊內部結構主要由腺體組織、腫瘤細胞及纖維組織等組成，成分構成比的差異導致病灶后方回聲特征不同。HER-2作為預測乳腺癌發生發展的獨立指標，可反映腫瘤細胞的增殖情況，腫瘤細胞增多時病灶后方回聲多增強或無改變[10]。膠原纖維組織的超聲表現為條索狀高回聲，后方常伴回聲衰減，其形成與ER、PR的陽性表達存在相關性，分析原因癌細胞受周圍組織限制，出現反應性增生致腫塊內膠原纖維成分增多。文獻[11]報道，乳腺癌病灶周邊高回聲暈同樣與ER、PR陽性表達存在相關性。高回聲暈表現為癌灶與正常腺體組織間的高回聲帶，原理為病灶周圍組織受癌細胞影響形成癌細胞、脂肪組織及膠原纖維組織混合摻雜，多見于侵襲性差的高分化組癌組織[12]。本研究中，生物因子HER-2、ER及PR均陰性表達的三陰型IDC病灶中內部回聲均勻的比例(47.2%，17/36)及病灶后方回聲增強的比例(58.3%，21/36)均顯著高于其余組別，而邊緣高回聲暈征像的比例(27.8%，10/36)顯著小于其余組別(均P<0.05)，與毛羨儀等[13]的研究結論相同。此外，本研究顯示HER-2陽性表達分子分型HER-2+(HR-)及HER-2+(HR+)微鈣化比例，均顯著大于HER-2陰性表達的分子分型(P<0.05)，印證了微鈣化與HER-2陽性表達呈正相關的理論。

文獻[14]報道乳腺癌預后與腫瘤的組織學分級密切相關，腫瘤病理組織學分級級別高意味著分化程度低，侵襲性強，治療效果差。本研究通過多因素Logistic回歸分析發現IDC超聲典型征像中血流分布及后方回聲特點是辨別低分化組IDC病灶的獨立危險因素(P<0.05)，其中富血供相對于乏血供，病灶為低分化組的風險增加(OR=3.793，95%CI：1.615-8.909)。ACS等[15]證實Ki-67是影響乳腺癌患者預后的獨立因素，且腫瘤組織中血流分布與Ki-67表達呈正相關性。Kuerer等[16]報道乳腺導管原位癌組織學分級從Ⅰ到Ⅲ級，Ki-67陽性細胞率從5%增加至44%。Ki-67呈高表達時提示癌細胞快速增殖，刺激腫瘤內大量新生血管形成，超聲影像多表現為富血供。此外，本研究結果顯示病灶后方回聲增強者對比后方回聲不變者，病灶為低分化組的風險增加(OR=2.936，95%CI：1.063-8.109)，分析可能受低分化組IDC病灶中三陰型占比較高的影響，后續有待于加大樣本量進一步驗證。

綜上所述，通過對241處IDC病灶的超聲影像學對比分析，發現不同分子分型及組織學分組的超聲征像存在一定程度的差異性，且部分征像與及組織學分組存在顯著相關性。本研究的局限性：(1)為單中心回顧性研究，樣本例數較少，不能完全排除選擇性偏倚；(2)研究因素設計中，沒有納入年齡、家族史及臨床查體等潛在影響因素，需今后研究中進一步完善。