治療性人類乳頭瘤病毒疫苗研究進(jìn)展

張一萍，星麗娜 綜述 張云鶴 審校

癌癥是全球第二大致死疾病，與人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)相關(guān)的癌癥占所有人類癌癥的4.5%，其中99.7%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)。基于對HPV致癌的分子機(jī)制和人體免疫反應(yīng)機(jī)制的了解，已經(jīng)研發(fā)出多種治療性疫苗，一些疫苗已進(jìn)入臨床試驗，在不遠(yuǎn)的將來有望獲批上市。本文綜述了治療性HPV疫苗的研發(fā)背景及主要種類。

1 研發(fā)背景

1.1 宮頸癌與HPV感染 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是第一個明確病因與HPV感染密切相關(guān)的惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)的200余種HPV基因型中，HPV6、11、40、42型等可導(dǎo)致生殖器疣，屬低危型；HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型與99.7%的宮頸癌病例相關(guān)，屬高危型(high risk HPV，hrHPV)，HPV16和18是全世界最常見的與宮頸癌相關(guān)的類型，分別導(dǎo)致了 62.6%和15.7%的病例；持續(xù)hrHPV感染還與41%的外陰及陰道癌、30%的口咽部癌、87%的肛周癌和80%的陰莖癌相關(guān)[1]。

1.2 HPV的致癌機(jī)制 HPV是小型無包膜雙鏈DNA病毒，其基因組編碼6種早期調(diào)控蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和2種晚期結(jié)構(gòu)蛋白，即衣殼蛋白L1和L2。HPV通過皮膚或黏膜破損進(jìn)入人體并感染基底上皮細(xì)胞，衣殼蛋白附著在上皮細(xì)胞受體上，隨后病毒基因組進(jìn)入并整合到宿主染色體DNA。E2序列在基因組線性化的過程中被中斷，E2蛋白是E6和E7的轉(zhuǎn)錄抑制因子，一旦E2被破壞，E6和E7的表達(dá)就變得具有持續(xù)性；E6蛋白對宿主凋亡調(diào)節(jié)蛋白p53起降調(diào)作用，并激活端粒酶，從而延長細(xì)胞壽命；E7蛋白通過抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)這一腫瘤抑制因子，導(dǎo)致細(xì)胞周期向S期過渡，隨后宿主細(xì)胞基因組復(fù)制；E5蛋白主要通過增強(qiáng)表皮生長因子受體的活性來實現(xiàn)致癌能力；……