維生素D缺乏與多系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王志強(qiáng) 綜述 李賢慧 審校

維生素D嚴(yán)重缺乏已不多見，然而亞臨床的維生素D不足和缺乏逐漸增多，已成為全球性健康問題[1]。維生素D不足或缺乏與神經(jīng)精神類疾病、免疫低下自身免疫性疾病、心血管類疾病、關(guān)節(jié)退化骨關(guān)節(jié)炎、過敏性疾病等密切相關(guān)[2]。人體所需的維生素D 90%來源于皮膚經(jīng)紫外線B(UVB)照射而產(chǎn)生。然而由于生活方式日趨現(xiàn)代化，戶外活動(dòng)愈來愈少，加之物理避光及化學(xué)防曬措施的應(yīng)用，維生素D缺乏病日趨常見。因此，為提高廣大官兵防病意識(shí)普及防病知識(shí)，本文對(duì)維生素D不足引起常見病的機(jī)制和原理進(jìn)行綜述，并針對(duì)引起體內(nèi)維生素D不足的常見原因推薦補(bǔ)充體內(nèi)維生素D的最佳方法。

1 與過敏性疾病的相關(guān)性

近幾十年過敏性疾病在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升，有的地區(qū)或國(guó)家發(fā)病率甚至達(dá)20%～30%，已成為世界性公共衛(wèi)生問題[3]。常見的過敏性疾病主要包括過敏性哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎(濕疹)、食物過敏等，屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)。

過敏性疾病的共同病理特征是在過敏原亦稱變應(yīng)原 (allergens)刺激下，皮下淋巴組織、呼吸道和胃腸道黏膜下固有層淋巴組織中的B細(xì)胞增殖分化并產(chǎn)生大量特異性IgE抗體，進(jìn)而活化肥大細(xì)胞，使嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，產(chǎn)生過敏反應(yīng)。在激活B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體過程中，CD4+Th2細(xì)胞及其分泌的IL-4等因子起了至關(guān)重要的作用。而1,25(OH)2D3可以抑制初始Th2細(xì)胞釋放IL-4；并且1,25(OH)2D3能增加IL-10的表達(dá)，減少外周血B細(xì)胞IgE的釋放[4，5]。因此，維生素D不足時(shí)，機(jī)體容易對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生過敏反應(yīng)。除此之外，還有一個(gè)重要的機(jī)制：1,25(OH)2D3能夠增強(qiáng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和各種上皮細(xì)胞，包括皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞、腸、肺、角膜細(xì)胞合成分泌防御素(defensin)和抗菌肽(antimicrobial peptides, AMPs)[6，7]。防御素和抗菌肽是皮膚和黏膜分泌的具有廣譜抗菌、抗病毒、殺寄生蟲、抗腫瘤等活性的小分子多肽，是免疫系統(tǒng)抵御外界病原微生物侵襲的第一道防線中有效的化學(xué)防御屏障。抗菌肽除了具有較強(qiáng)的直接殺滅有害微生物的功能外，還可趨化樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，并啟動(dòng)適應(yīng)性免疫，進(jìn)一步高效抵抗微生物感染[8]。從這一角度看，若機(jī)體內(nèi)體維生素D不足時(shí)，皮膚和黏膜清除和抵御變應(yīng)原的能力會(huì)降低，引起過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。

2 與呼吸道感染的相關(guān)性

呼吸道感染包括上呼吸道感染和下呼吸道感染。上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎性反應(yīng)，普通感冒和流感最常見。下呼吸道感染主要是支氣管炎和肺炎較常見。流行病學(xué)和臨床研究顯示血清25(OH)D3濃度最低的冬春季節(jié)正是呼吸道感染多發(fā)的季節(jié)，血清25(OH)D3濃度越低患呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)越高，感染的嚴(yán)重程度越高，病程越長(zhǎng)[9]；補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防和治療呼吸道感染均有益處[10]。分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)病原體進(jìn)入呼吸道時(shí)，進(jìn)入部位的上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均可通過Toll樣受體識(shí)別病原體而激活，激活的上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 VDR和CYP27B1(1α-hydroxylase，1-α羥化酶)表達(dá)上調(diào)，利用血清25(OH)D3合成1,25(OH)2D3，形成免疫反應(yīng)部位的1,25(OH)2D3自分泌和旁分泌機(jī)制，使1,25(OH)2D3在感染部位充分發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[11，12]。其中重要的作用是1,25(OH)2D3通過VDR作用于抗微生物肽(human cationic antimicrobial peptide, hCAP)基因啟動(dòng)子, 促進(jìn)抗微生物肽的合成和分泌，加速病原體裂解和清除[13]。由此可見，若血清25(OH)D3濃度不足可降低呼吸道的抗感染能力。

3 與骨關(guān)節(jié)損傷的相關(guān)性

近年來，隨著部隊(duì)貼近實(shí)戰(zhàn)化訓(xùn)練的加強(qiáng)，骨折骨裂、膝關(guān)節(jié)與椎間盤的慢性病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。容易發(fā)生骨及關(guān)節(jié)損傷的原因除了與各種訓(xùn)練動(dòng)作要領(lǐng)掌握不到位、動(dòng)作技術(shù)不正確有關(guān)外，還有一個(gè)重要的被忽略的因素：骨密度低骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)與椎間盤潛在退化。而造成骨及關(guān)節(jié)亞健康狀態(tài)的根本原因就體內(nèi)維生素D的不足或缺乏。

3.1 低血清25(OH)D3與骨折骨裂 維生素D最基本的作用就是強(qiáng)健骨骼，維生素D不足或缺乏可導(dǎo)致全身骨代謝失調(diào)以及鈣吸收不良進(jìn)而會(huì)引起骨密度降低骨質(zhì)疏松，一旦摔倒骨折骨裂的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血清25(OH)D3濃度充足者[14，15]。血清25(OH)D3濃度若低于20 ng/ml易導(dǎo)致肌力減弱，進(jìn)一步增加摔倒骨折風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3.2 低血清25(OH)D3與椎間盤病變 椎間盤主要由外部的纖維環(huán)和內(nèi)部的髓核組成，內(nèi)部缺乏血管，上下通過軟骨終板與椎體相連，主要通過軟骨終板的滲透作用與外界進(jìn)行物質(zhì)交換。Ⅱ型膠原是終板軟骨和椎間盤髓核中的主要組成成分，椎間盤退變病變的分子生物學(xué)特點(diǎn)主要是Ⅱ型膠原降解大于合成，蛋白聚糖也合成不足，造成椎間盤組織柔韌性下降，進(jìn)而導(dǎo)致纖維環(huán)破裂，椎間盤突出[17]。有研究者對(duì)腰椎間盤突出患者和健康對(duì)照的血清25(OH)D3水平、血清鈣水平及維生素D受體(VDR)多態(tài)性進(jìn)行了分析，結(jié)果表明過低血清25(OH)D3水平[(18.7±3.7)ng/ml]對(duì)導(dǎo)致椎間盤突出起了重要作用[18]。另有對(duì)頸椎間盤突出患者血清25(OH)D3水平與頸椎間盤突出發(fā)作的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明血清25(OH)D3不足(<20 ng/ml)的患者，頸椎間盤突出發(fā)作頻率高。另有臨床研究表明，血清25(OH)D3濃度變化與Ⅱ型膠原降解相關(guān)，血清25(OH)D3濃度高時(shí)Ⅱ型膠原降解產(chǎn)物羧基端肽(C-telopeptide of type Ⅱ collagen, CTX-Ⅱ)下降，血清25(OH)D3濃度低時(shí)Ⅱ型膠原降解增加[19]。特別是年輕的脊柱退行性病患者發(fā)病的主要原因是維生素D缺乏，與年齡和性別無關(guān)[20]。

3.3 低血清25(OH)D3與膝關(guān)節(jié)病變 膝關(guān)節(jié)在人體中負(fù)重大運(yùn)動(dòng)多，加之關(guān)節(jié)內(nèi)無血管，所以是人體最容易退化和損傷的關(guān)節(jié)。特別是高強(qiáng)度體能訓(xùn)練者經(jīng)常進(jìn)行高負(fù)荷膝關(guān)節(jié)活動(dòng)更容易造成膝關(guān)節(jié)損傷。然而負(fù)重大運(yùn)動(dòng)多僅僅是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)易損傷的外因，內(nèi)因是關(guān)節(jié)本身已處于亞健康狀態(tài)。維生素D是維持關(guān)節(jié)健康的重要因素，臨床研究表明年齡小于55歲維生素D缺乏(血清25(OH)D3水平20

4 維生素D不足的原因和接受光照的原則

由于食物中攝取的維生素D有限，人體所需90%的維生素D主要由太陽(yáng)光中波長(zhǎng)為280～315 nm的UVB照射皮膚而產(chǎn)生，因此光照不足會(huì)造成體內(nèi)維生素D缺乏。特別是隨著工業(yè)化現(xiàn)代化進(jìn)程的推進(jìn)，人們生活方式發(fā)生了很大變化，大部分的工作和生活都在室內(nèi)進(jìn)行，再加上防曬服和防曬霜頻繁使用，致使皮膚接受陽(yáng)光照射的時(shí)間越來越少，導(dǎo)致維生素D缺乏日趨盛行。

皮膚中7-脫氫膽固醇在280～315 nm 的紫外線照射下轉(zhuǎn)換為內(nèi)源性維生素D3，并經(jīng)過肝、腎羥化酶催化形成活性1,25(OH)2D3發(fā)揮生理作用。血清25(OH)D3是代謝過程中含量最豐富和穩(wěn)定的形式，能反映機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)水平。關(guān)于能保證人體健康需要的最佳血清25(OH)D3濃度，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為血清25(OH)D3<30 ng/ml為不足，25(OH)D3<20 ng/ml為缺乏，40～60 ng/ml對(duì)人體健康更有益[26]。

為了能達(dá)到血清25(OH) D3>30 ng/mL，便宜有效又安全的方法就是讓皮膚接受280～315 nm的太陽(yáng)光照射。陽(yáng)光紫外線分為四個(gè)波段：UVA波段，波長(zhǎng)320～400 nm；UVB波段，波長(zhǎng)275～320 nm；UVC波段，波長(zhǎng)200～275 nm；UVD波段，波長(zhǎng)100～200 nm。UVA穿透力強(qiáng)，98%能穿透臭氧層和云層到達(dá)地球表面，UVA可以直達(dá)肌膚的真皮層，不僅能激活黑色素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素還能破壞彈性纖維和膠原蛋白纖維，所以能使皮膚變黑和老化。UVC和UVD穿透力弱，幾乎被臭氧層完全吸收 一般不能到達(dá)地面。UVB是使皮膚中7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化維生素D的紫外線，但因?yàn)椴ㄩL(zhǎng)較短大部分被臭氧層所吸收，只有不足2%能到達(dá)地球表面。另外，陽(yáng)光中UVB強(qiáng)弱隨緯度和季節(jié)變化而變化，研究顯示，北緯35°以上的地區(qū)，冬季和早春太陽(yáng)光入射角太小，以至于絕大多數(shù)UVB被臭氧層吸收，人體皮膚合成維生素D非常少，甚至為零[27]。所以，為了合成維生素D，陽(yáng)光暴露最佳時(shí)間通常為5-10月份，上午10點(diǎn)-下午3點(diǎn)(紫外線指數(shù)>3)；UVB紫外線對(duì)人體具有紅斑作用，長(zhǎng)期或過量照射會(huì)引起紅腫脫皮，因此要注意光照時(shí)間。因?yàn)楹谏馗?jìng)爭(zhēng)吸收紫外線，因此，黑色素少的白人(暴露面積為臉和四肢)每天需要10～15 min，黑色素稍多的亞洲人每天需要3倍的時(shí)間，而非洲人則需要6～10倍的時(shí)間[28]。