先天性心臟病合并不同程度肺動脈高壓患兒手術前后血漿腦鈉肽前體的變化

郭俊曉 任 杰 張玉龍 劉志平

內蒙古醫科大學附屬醫院心臟大血管外科，內蒙古呼和浩特 100050

先天性心臟病主要指胚胎在發育過程中心臟及大血管等結構存在發育異常問題[1-3]，其中左向右分流型先天性心臟病最多。左向右分流型先心病患兒肺動脈高壓（PAH）進展較緩慢，85%～90%患兒可存活到成年[4]。但如果不及時治療，肺動脈壓力逐漸增高，進展為重度PAH，最后發展到完全右向左分流，這時PAH 不會因心臟手術而出現肺動脈壓的下降，而是在手術過程中會誘發肺動脈高壓危象、患兒嚴重死亡，存活患兒術后肺動脈壓力仍為阻力型，肺血管已發生不可逆病變，糾正CHD 后PAH 不會下降，繼續惡化，手術風險增加，嚴重影響患兒生命最終失去手術機會[5]。PAH 是先天性心臟病的嚴重并發癥之一，其死亡率及致殘率較高，PAH 的持續升高嚴重地影響患兒的生存和生活質量[6]。目前常規評估肺動脈壓力采用經胸超聲心動圖，但由于心臟彩超評估肺動脈壓力受患兒體型及配合程度及測試者手法及體外等多種人為因素的影響，判斷肺動脈壓力的高低存在一定的誤差。先天性心臟病最初伴有的PAH 為動力型，在全麻體外循環下修補及矯正畸形或介入封堵治療后，由于動力型PAH，肺血管尚未發生嚴重疾病，糾正CHD 后肺動脈壓力會逐漸下降、部分患兒肺動脈壓力會接近正常，恢復至正常兒童；然而如果不進行任何治療患兒病情會惡化繼續進展逐漸進展為阻力型PAH，這時手術或介入治療PAH 不會因原發心臟畸形疾病矯正而出現下降，反而會形成不可逆型PAH。因此，術前采取何種方式能夠準確評價PAH 特別重要。目前診斷及評估PAH 準確性最好的檢查手段及金標準是右心導管檢查術[7]，右心導管檢查是確定先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒PAH 程度，尤其是評價PAH 性質以判斷手術適應證和評估心功能狀態的可靠方法之一。近年來，隨著人們對血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）與慢性阻塞性肺疾病導致PAH 關系的研究的重視，認為血漿NT-proBNP 與PAH 明顯相關。Hori 等[8]研究發現血漿NT-proBNP 水平可作為PAH 死亡率增高的一個估測指標，認為血清NT-proBNP水平越高則PAH程度就越重，患者死亡的基率就會增高。Quezada-Loaiza 等[9]研究也證實室間隔缺損合并PAH 的患者血漿NT-proBNP 水平顯著高于無PAH患者。該臨床數據研究比較手術前后不同時期血漿NT-proBNP 水平在先天性心臟病合并不同程度PAH患兒中的濃度水平，為今后臨床掌握及綜合評估手術機會及預后提供重要的臨床理論數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月—2018 年1 月就診于內蒙古醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）診治的先天性心臟病患兒60 例。納入標準：入選患兒均為單純室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉左向右分流型先天性心臟病，并經體格檢查、X 線胸片、心電圖、心臟彩超診斷。排除原發性PAH 合并其他畸形、血液內分泌、代謝系統疾病、遺傳性肺部疾病及結締組織疾病、心肌疾病及肺部其他疾病。男33 例，女27 例；年齡3.0～10.5 歲；室間隔缺損27 例，房間隔缺損21 例，動脈導管未閉12 例。根據肺動脈壓力分為四組，其中無PAH 組16 例，其中男9 例，女7 例；年齡3.0～10.5 歲，平均（6.25±2.29）歲。輕度PAH 組16 例，其中男8 例，女8 例；年齡3.2～10.0 歲，平均（6.21±2.31）歲。中度PAH 組14 例，其中男7 例，女7 例；年齡3.2～10.5歲，平均（6.30±2.72）歲。重度PAH 組14 例，其中男7 例，女7 例；年齡3.3～10.0 歲，平均（6.43±2.41）歲。四組患者在年齡、性別方面比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 PAH 的診斷與分級

PAH 的診斷與分級采用經胸心臟彩超估測肺動脈收縮壓（PASP）即三尖瓣反流法，根據三尖瓣反流速度估測跨瓣壓差，＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為PAH[10]；輕度PAH：30 mmHg～＜40 mmHg；中度PAH：40 mmHg～＜70 mmHg；重度PAH：PASP≥70 mmHg。

1.3 方法

認真詳細病史采集及體格檢查，術前血尿便常規檢查、血生化檢查及胸部心臟三維片、12 導聯心電圖、心臟彩超檢查，測定方法：于入院清晨空腹及術后第7 天采集外周靜脈血4 mL，試管中加EDTAA 或肝素抗凝，3 d 內25℃離心分離血漿，采用酶聯免疫吸附法測定血漿NT-proBNP 濃度。試劑盒生產商羅氏診斷產品（上海）有限公司，貨號：04842464190。

1.4 統計學方法

采用SAS 12.0 軟件對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示，多組比較采用方差分析，組內比較采用t 檢驗。計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

四組術前、術后NT-proBNP 水平整體比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。其中無PAH 組與輕度PAH組患兒血漿NT-proBNP 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；重度、中度PAH 組血漿NT-proBNP 水平高于無PAH 組與輕度PAH 組患兒比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；重度PAH 組血漿NT-proBNP 水平高于中度PAH 組患兒，差異有統計學意義（P ＜0.05）。術后輕度PAH 組NT-proBNP 水平高于術前，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 不同程度PAH 先天性心臟病患兒手術前后血漿NT-proBNP 水平比較（pg/mL，）

表1 不同程度PAH 先天性心臟病患兒手術前后血漿NT-proBNP 水平比較（pg/mL，）

注：與無PAH 組同期比較，aP ＜0.05；與輕度PAH 組同期比較，bP ＜0.05；與中度PAH 組同期比較，cP ＜0.05；與同組術前比較，dP <0.05。NT-proBNP：腦鈉肽前體

3 討論

PAH 是先天性心臟病的常見并發癥[11]，尤其是大缺損，如不及時手術治療，晚期均可出現PAH，大量患者因PAH 而失去手術機會，導致生活質量和存活時間嚴重受損[12]。因此，對于先天性心臟合并PAH 術前對PAH 的估測十分顯赫?，F在我國臨床上診斷和估測先天性心臟病合并PAH 的肺動脈壓力主要檢測方法有經胸心臟彩超及右心導管術，由于超聲心動圖評估先天性心臟病合并PAH 時是根據心臟彩超檢測過程中的一系列數據粗略的計算而得到的數據，同時受檢測這些人為影響因素及患兒聲窗等多方面因素影響，這就使超聲心電圖對PAH的診斷存在一定的誤差，使診斷不夠準確，給術者術中造成一定困難，甚至帶來災難性的后果。雖然右心導管檢查是檢測先天性心臟病合并PAH 的金標準，但因為該檢測手段是一種有創性檢查，手術時患兒不能配合需要麻醉等，手術操作過程存在一定損傷及風險、嚴重會危及患兒生命，同時患兒及家屬在簽字過程中不能隨意接受該檢查，使臨床不能常規開展此項檢查。但是目前應用血液生化指標診斷先天性心臟病合并PAH 和評估PAH 的性質指標研究較少，目前NT-proBNP大多數研究局限在PAH 形成中的作用，但在CHD 合并PAH 形成過程中術前及術后的研究甚少[13]。外科手術是治療先天性心臟病的主要手段，手術需要進行全身麻醉、氣管插管呼吸機輔助呼吸機械通氣等方式，體外循環，心臟手術操作復雜，影響因素多；結束體外循環后，麻醉醫生還需繼續使用血管活性藥物等維持患兒的生命體征。因此，在手術治療過程中對患兒手術前后肺動脈壓力、心肺功能的綜合評估十分重要[14-16]。BNP 主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，主要來源于心室。NT-proBNP 與BNP 具有相同的生物來源、同源釋放[17]，半衰期長，不受患兒體位及運動狀況的影響，生物學穩定性好，更加普遍在慢性心力衰竭診斷中受到重視，以及不同類型的PAH 的預后評估等[18]。腦鈉素又名腦利尿鈉肽，其在成人心血管領域的應用發展迅速，國際指南[19-21]中將BNP 選定為成人心臟病患者診斷、治療和預后的首選生物學標志物，為心臟病患者的病情評估提供了可靠的客觀指標，在CHD 患兒領域的相關研究仍較欠缺。NT-proBNP 主要由心室肌分泌，不僅是評價心力衰竭及其嚴重程度的生化指標，也是評估PAH 預后和右心功能不全的重要指標之一[22-23]。從心臟合成的proBNP 在釋放到血液之前被分解為NT-proBNP 與BNP，NT-proBNP 的半衰期更長，更穩定[24]。在一項研究中發現[25]，PAH 患者血漿NT-proBNP 與BNP 的濃度均與肺動脈壓力相關，并且前者評價效果優于后者。CHD 存在大量左向右分流，肺血流量增多，引起肺血管內皮細胞增生，肺血管阻力增加，最終導致PAH、心室合成及分泌NT-proBNP增加。因此，血漿NT-proBNP 可作為一種評估CHD繼發性PAH 的生物學標記[26]。目前臨床上對于血漿NT-proBNP 在CHD 合并PAH 形成中的變化研究尚少。該實驗通過比較CHD 合并不同程度PAH 術前與術后NT-proBNP 水平變化來評估PAH 程度為臨床治療提供指導依據。

上述臨床統計結果發現，隨著PAH 的進一步加重，患兒血清NT-proBNP 水平會逐漸升高，提示血請NT-proBNP 可作為評估PAH 程度和性質的一項臨床生化檢測指標。Cantinotti 等[27]研究發現，CHD 患兒由于心臟內部解剖結構的不完整性，易導致心室容量和壓力負荷的增加，從而出現對心室壁不同程度的牽拉，會誘發心肌細胞分泌NT-proBNP。臨床生化指標顯示血清NT-proBNP 與CK-MB、CTnT 呈正相關；進一步認為血清NT-proBNP 水平亦可作為CHD 合并PAH 的程度提供一定的理論依據。本研究結果顯示：先天性心臟病患兒血清生物學指標檢測NT-proBNP數值顯示重度PAH 組＞中度PAH 組＞輕度PAH 組＞正常PAH 組，血漿NT-proBNP 水平在術前及術后隨先天性心臟病合并PASP 的程度增高而升高，提示先天性心臟病血漿NT-proBNP 的分泌與PAH 壓力程度存在一定聯系。相關研究[28-29]報道先天性心臟病患兒血漿BNP 及NT-proBNP 血清濃度較正常健康患兒高，恰好與該臨床數據分析一致，患兒血清生物學指標NT-proBNP 數值水平與PAH 嚴重程度呈一定的關聯性，有助于早期干預治療，防止病情進展。提示血漿NT-proBNP 生物學濃度對于先天性心臟病合并不同程度的PAH 患兒有一個極具價值的生物學指標。

綜上所述，手術前后血漿生物學指標NT-proBNP在左向右分流型先天性心臟病合并PAH 中的血清濃度與PAH 的程度及性質相關，可以及時有效地對患兒先天性心臟病進行早期干預及治療，避免延遲對患兒心臟畸形進行早期干預及治療，同時由于該檢測費用低廉便于患者接受、檢驗手段簡單、生物學性質穩定、只需要靜脈采空腹血即可、檢測結果可靠，在評價左向右分流型先天性心臟病合并PAH 患兒的治療決策及手術時機、最終手術結果等方面已受到許多臨床醫生的重視，在臨床領域應用越來越廣泛，不失作為一項評價PAH 有益的生物學指標，為臨床醫學應用提供一定臨床價值及貢獻。