致病性抗腦抗體存在于神經梅毒或布氏桿菌病5例臨床分析

秦開宇， 閆 鑠， 馬小揚， 伍文清， 黃宇明， 許東梅

在過去的十幾年中，抗腦抗體被發現與各種自身免疫疾病相關[1]。根據其結合的抗原，可將其分為結合神經元或非神經元的抗體，結合細胞外抗原或細胞內抗原的抗體[2]。分別針對位于神經元表面受體的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)與星形細胞膜通道的抗水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)是具有致病性的，其產生與腫瘤[3,4]、遺傳易感性[5]、感染等相關。對于感染病因，文獻中報道較多的是病毒性腦炎后繼發的致病性抗腦抗體[6～10]，幽門螺桿菌[11]、萊姆病螺旋體[12]、弓形蟲感染后[13]繼發也有報道。布氏桿菌病感染后目前國內外未見報道。梅毒感染后所繼發我們曾報道過2例[14]，文獻中僅有1例報道[15]。現將我們診治的4例神經梅毒及1例布氏桿菌病后出現致病性抗神經抗體病例作回顧性總結，旨在引起對感染與致病性抗腦抗體相關性的關注。

1 材料和方法

1.1 一般資料 收集2014年3月-2017年7月首都醫科大學附屬北京地壇醫院收治的5例感染后抗NMDAR或抗AQP4陽性的患者，4例男性符合神經梅毒診斷標準[16]，1例女性為慢性期布氏桿菌病，年齡分別為37歲、51歲、39歲、51歲、29歲。

1.2 研究方法 回顧性分析5例患者的臨床表現、輔助檢查及治療轉歸。所有患者均行腦脊液常規、生化、病原學檢驗；4例以精神行為異常及認知障礙或視神經病變為表現的神經梅毒患者行血液及腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢驗，包括抗NMDAR抗體、抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LG1)抗體、抗γ-氨基丁酸B受體(γ-aminobutyric acid Breceptor,GABAbR)抗體等及抗AQP4抗體和副腫瘤相關抗體(抗Hu、Ri、Yo)等檢驗，均行頭部MRI檢查；1例慢性期布氏桿菌病存在延髓極后區癥狀患者行血液抗AQP4抗體檢驗、頸椎增強MRI檢查及病灶切除后病理檢驗。

2 結 果

2.1 臨床表現 5例患者年齡29歲～51歲，病程3 m～2 y，慢性期布氏桿菌病患者延髓極后區癥狀及視力下降癥狀為亞急性起病；神經梅毒4例患者均為慢性起病。4例神經梅毒患者表現為癡呆、精神行為異常或視力下降；1例慢性期布氏桿菌病患者表現為延髓極后區癥狀、視力下降及頸髓受累癥狀。1例神經梅毒及1例布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者，致病性抗體表現典型；3例神經梅毒合并抗NMDAR患者致病性抗體臨床表現較輕、不典型(見表1)。

2.2 輔助檢查 3例患者(例1、3、4)血及腦脊液抗NMDAR陽性，2例患者(例2、5)血抗AQP4陽性。3例抗NMDAR陽性患者頭部MRI均異常，2例抗AQP4陽性患者頭部或頸髓MRI可見典型異常病灶(見圖1)。1例慢性期布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者(例5)病灶切除術后病理未見病原菌，可見炎癥型免疫反應(見表2)。

2.3 治療及轉歸 4例神經梅毒合并抗NMDAR或抗AQP4患者經驅梅治療后癥狀改善，出院后規范驅梅，例1、2隨訪4 y無復發，例3隨訪1 y無復發，例4隨訪2 y無復發。1例慢性期布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者經手術及激素沖擊治療，因并發感染，未行免疫抑制劑治療，3 m后復發，表現為右眼視力下降。

3 討 論

蒼白密螺旋體及布氏桿菌被稱為容易潛伏的病原微生物，可影響全身各器官，導致慢性感染。神經系統受累為兩種病原微生物較為嚴重的表現。該組4例神經梅毒患者及1例慢性期布氏桿菌感染患者腦脊液檢測到抗NMDAR或血檢測到抗AQP4。抗NMDAR抗體與抗AQP4是具有致病性的抗腦抗體，本組5例患者均有相應癥狀：3例神經梅毒合并抗NMDAR患者(例1、3、4)表現為癡呆、精神行為異常或視力下降；1例神經梅毒合并抗AQP4(例2)表現為癡呆、癲癇、精神行為異常。1例布氏桿菌病合并抗AQP4(例5)表現為視力下降、延髓極后區癥狀。提示以產生致病性抗腦抗體為特點的免疫反應是一部分神經梅毒或慢性期布氏桿菌病繼發神經系統損害的發病機制。

蒼白密螺旋體是細胞外病原微生物，包括可與抗體結合的亞群以及不與抗體結合的亞群。其外膜缺乏有免疫原性的脂多糖，且脂蛋白未暴露于病原表面，故可逃避宿主免疫反應導致梅毒慢性感染[17]。布氏桿菌是細胞內病原菌，故容易逃避巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬殺傷作用和細胞外抗體及補體的宿主免疫反應而導致慢性感染[18]。

宿主感染蒼白密螺旋體或布氏桿菌后，細胞免疫發揮主要作用。早期通過如NK細胞、中性粒細胞及巨噬細胞等非特異的先天免疫反應而減少感染病原菌數量。繼之通過克隆選擇特異性淋巴細胞的適應性免疫反應產生免疫記憶功能[18,19]。

慢性感染繼發抗腦抗體產生文獻中已有報道。其機制尚不清楚，曾提出多種假說，包括：分子模擬假說[20]、病原菌感染導致組織損傷暴露自身抗原[21]、病原菌細胞受體的自身免疫交叉反應[22]、病原菌激活自身免疫反應細胞等[23]。

病原微生物的感染可導致宿主的多克隆B細胞活化[24]。在B細胞早期發育中，前體B細胞可產生多樣化抗體，包括具有潛在致病作用的自身反應抗體克隆[25]。健康人通過骨髓內的中央耐受調節點以及外周的耐受調節點可以消除自身免疫抗體[26]。Elizabeth Cotzomi等證明在抗AQP4陽性的NMOSD患者存在中央及外周B細胞耐受調節點異常從而導致不能消除自身免疫抗體[27]。梅毒及布氏桿菌慢性感染可能通過改變免疫耐受調節點功能導致清除自身免疫抗體的障礙。

表1 5例患者臨床表現、治療及轉歸

表2 5例患者輔助檢查結果

梅毒或布氏桿菌慢性感染后的先天免疫及適應性免疫導致CD4+輔助T細胞因不同的生理狀況及刺激信息而分化為不同功能的效應細胞如調節性T細胞以及Th17效應T細胞，其在針對細胞外病原菌的免疫反應及調節自身免疫反應中發揮作用[28]。梅毒或布氏桿菌的慢性感染可能通過改變免疫狀況而致神經系統自身免疫及疾病表現不典型。Jun-ichi Kira等[29]報道幽門螺桿菌感染后通過改變Th1、Th17等與自身免疫有關的效應T細胞功能而對多發性硬化起保護作用，而加重了AQP4抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾病的病變。該組3例神經梅毒合并抗NMDAR陽性患者的致病性抗體所致癥狀不典型，只表現為癡呆及精神癥狀，無運動障礙、癲癇、意識障礙、自主神經障礙等表現。1例神經梅毒及1例布氏桿菌病感染合并抗AQP4陽性患者致病性抗體所致癥狀表現典型，存在大腦綜合征及皮質下及胼胝體白質病灶或存在視神經受累、延髓極后區綜合征及極后區高信號病灶。

本組慢性期布氏桿菌病合并抗AQP4陽性患者因家屬不同意，未應用免疫抑制劑，在手術及激素沖擊后短期內復發，提示手術治療對于存在自身免疫疾病的患者是應激因素，可能是短期內復發的原因之一。其余4例神經梅毒合并抗NMDAR陽性或抗AQP4陽性患者僅給予青霉素治療，預后較好，隨訪1～4 y未復發，提示與慢性梅毒感染相關的致病性抗腦抗體表現，經過積極的抗病原微生物治療預后好。

綜上所述，梅毒或布氏桿菌病慢性感染可能通過改變宿主的免疫狀態而發生神經系統自身免疫疾病。神經梅毒患者合并抗腦抗體患者經驅梅治療后癥狀改善，短期隨訪無復發。感染合并神經系統自身免疫疾病患者應盡量避免手術應激。

本研究存在一定局限性。樣本量小，隨訪時間較短；隨后的研究中需進一步擴大樣本量：神經梅毒合并抗腦抗體的患者進一步分為單純驅梅治療組以及應用免疫治療合并驅梅治療兩組，以比較其遠期復發情況差異。

圖1A：例1患者右側額葉Flair高信號;B、C：例2患者雙側顳葉內側Flair高信號，腦室旁白質高信號；D、E：例3患者雙側顳葉內側Flair高信號，雙側放射冠長T2信號；F：例5患者延髓極后區及C1～3脊髓髓內異常信號