4例免疫功能正常中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床特點(diǎn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭志東， 馮 凱

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種少見的高度惡性腫瘤，PCNSL定義為淋巴瘤，累及大腦、軟腦膜、眼睛或脊髓，而無中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的淋巴瘤存在跡象，大多數(shù)腫瘤組織學(xué)與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相同，且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，疾病進(jìn)展快，預(yù)后差[1]，既往研究顯示[2]該病在免疫異常(艾滋病、器官移植或免疫抑制劑應(yīng)用)發(fā)病率顯著高于正常人群，提示本病與免疫功能低下或缺陷相關(guān)。近年來不少臨床確診病例出現(xiàn)在不伴此類疾病的免疫功能正常人群[3]，提示其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜，可能存在更多誘因及途徑。本文收集了2010年-2016年診治的4例免疫功能正常患者，對其臨床、影像、病理及預(yù)后進(jìn)行隨訪，以進(jìn)一步探討其臨床特點(diǎn)，為該疾病的診治提供參考和依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 臨床資料收集及方法 回顧性收集2010年-2016年收治的4例病理診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，記錄患者性別、年齡、既往病史(包括器官移植、免疫藥物使用、免疫缺陷病史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腦血管疾病史、吸煙史和飲酒史)、病程、首發(fā)癥狀、體征、影像學(xué)變化以及治療、預(yù)后等，收集所有患者的實(shí)驗室檢測結(jié)果，包括常規(guī)化驗如血常規(guī)、凝血系列、生化全項(包括血鉀、肌酐、血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，完善血梅毒、EB病毒、艾滋(HIV)等相關(guān)疾病檢測，同時收集患者特異性化驗如腦脊液壓力、常規(guī)、生化、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果以及感染8項、免疫脫髓鞘相關(guān)檢測及細(xì)胞學(xué)檢查及特異性檢查，所有患者均經(jīng)活檢病理檢查，收集其病理結(jié)果，頭部影像學(xué)評價包括頭部核磁增強(qiáng)、頭部CT、腦血管檢查。同時對所有患者進(jìn)行臨床、影像及治療效果隨訪，對其復(fù)發(fā)及預(yù)后情況進(jìn)行電話隨訪。

1.2 臨床影像及病理結(jié)果及隨訪 4例患者為2男2女，年齡48歲～71歲，均為慢性病程，首發(fā)癥狀均表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，情緒低落，后逐步進(jìn)展(臨床資料見表1)。所有患者既往均無惡性腫瘤病史，均未接受過免疫抑制治療，無器官移植史，無明顯免疫缺陷病史，提示免疫功能正常。發(fā)病前無明顯體重下降，無發(fā)熱、感染、咳嗽、腹瀉等不適。4例患者在疾病過程中均給予激素治療，影像或臨床癥狀均有一過性好轉(zhuǎn)，但隨著疾病的進(jìn)展，癥狀再次進(jìn)行性加重，后期出現(xiàn)肢體功能及尿便障礙，同時認(rèn)知障礙進(jìn)一步加重。所有患者入院常規(guī)檢測(血、尿常規(guī)、生化)均未見明顯異常，同時梅毒、EB病毒、艾滋等感染性疾病相關(guān)檢測均未見明顯異常，同時4例患者均完善胸部及腹部CT未見淋巴結(jié)腫大及占位等病變，4例患者行骨穿、腰穿，且未見明顯異常除外外周淋巴或血液系統(tǒng)疾病，腦脊液相關(guān)檢測提示腦脊液壓力無明顯升高，常規(guī)及細(xì)菌學(xué)及感染免疫未見明顯異常，腦脊液生化蛋白均有不同程度升高，1例腦脊液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞。影像學(xué)資料顯示，所有患者病灶均呈現(xiàn)雙側(cè)分布，靠近中線(見圖1～圖4)，2例患者頭部核磁病灶主要分布于兩側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室旁、胼胝體及顳葉，1例主要在雙側(cè)額葉、胼胝體及顳葉，1例患者病灶分布于顳頂葉，大部分病灶無明顯占位效應(yīng)，腦室系統(tǒng)未見明顯異常，且在核磁影像序列均為T1W低或等信號、T2W及FLAIR為高信號，4例病灶均在核磁彌散相呈高信號，2例患者增強(qiáng)可見病灶處斑塊狀強(qiáng)化，余2例未見明顯強(qiáng)化，2例患者行PET-CT提示掃描范圍內(nèi)未見明顯惡性腫瘤征象，代謝無明顯異常增高。患者活檢病理顯示病灶處異型細(xì)胞浸潤免疫組化染色提示：CD20(+)、LCA(+)、Ki-67陽性率大于80%，提示B淋巴細(xì)胞受累，鏡下可見(見圖5)大淋巴細(xì)胞彌漫性增生，異型性明顯，呈圓形或卵圓形，核大、深染，可見核仁，染色質(zhì)粗糙，局部腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長或呈叢簇狀排列，并見原纖維基質(zhì)及假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，局灶見出血。腫瘤細(xì)胞LCA、CD20、Bcl-2、Bcl-6、PAX5、Mum-1、CD10及C-myc均陽性，免疫組化提示：Olig-Ⅱ(-)、LCA()、CD3(+)，CD20()、GFAP(-)、Vimentin(-)、NeuN(-)、MBP(-)、CD34(-)、CKpan(-)、Ki-67陽性率大于80%。4例患者均進(jìn)行電話隨訪，病例1在確診后給予化療藥物治療，效果尚可，約3 y后死亡；病例2給予化療藥物治療，效果差，半年后死亡；病例3由于年齡較大，家屬未同意進(jìn)一步化療方案，于確診后1 y左右患者死亡；病例4于確診后給予化療，于1 y內(nèi)死亡。

表1 4例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床資料

2 討 論

PCNSL的發(fā)病機(jī)制目前仍有較多爭議，免疫功能缺陷是多數(shù)認(rèn)可的原因之一[2]，而免疫功能正常患者中，有假說[4]認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不含淋巴組織，但卻是PCNSL的原發(fā)部位，可能原因系在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染過程中，外周淋巴細(xì)胞進(jìn)人腦組織，在系列轉(zhuǎn)化機(jī)制中惡變，被激活并轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞，但原發(fā)部位的病灶仍很微小而無法檢測到，亦可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身產(chǎn)生變異，而由于血腦屏障的存在，外周淋巴細(xì)胞無法進(jìn)入中樞進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)，從而產(chǎn)生病變。Thurner[5]通過研究認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗原的長期慢性刺激，產(chǎn)生的免疫反應(yīng)攻擊導(dǎo)致中樞趨向性，致使疾病的發(fā)生。病理活檢是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，是淋巴瘤與腦脫髓鞘及腦白質(zhì)病鑒別的重要手段[6～8]，腫瘤細(xì)胞病理常顯示瘤細(xì)胞形態(tài)與顱外惡性淋巴瘤相似，常可見瘤細(xì)胞周圍有少量反應(yīng)性T細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞，腫瘤免疫組化多發(fā)現(xiàn)CD20陽性，少部分可發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞化，免疫組化CD3、CD45RO陽性。本組病例中2例行立體定向活檢，1例行手術(shù)病灶切除，病理可見腫瘤細(xì)胞異型性明顯，呈圓形或卵圓形，核大、深染，可見核仁，染色質(zhì)粗糙，局部腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長或呈叢簇狀排列，并見原纖維基質(zhì)及假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，局灶見出血，免疫組織化學(xué)染色，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD20、CD10等B淋巴細(xì)胞標(biāo)志，提示診斷B細(xì)胞淋巴瘤，而2例Ki-67陽性率大于80%提示腫瘤發(fā)展速度快，病例4患者腦脊液發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，結(jié)合流式細(xì)胞分析檢測提示單克隆增生[4]，考慮淋巴瘤診斷。

由于該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，顱內(nèi)累及部位廣泛，目前仍無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，有研究[9]針對免疫功能正常的淋巴瘤患者總結(jié)其臨床癥狀：(1)常亞急性或慢性起病；(2)存在非定位癥狀及體征：顱高壓表現(xiàn)、體位變換時出現(xiàn)頭痛、晨起時頭痛、復(fù)視以及精神狀態(tài)及警覺度下降；(3)定位癥狀(基于顱腦損傷部位)出現(xiàn)肢體無力、感覺障礙、失用癥、共濟(jì)失調(diào)及執(zhí)行功能障礙；(4)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外受累的淋巴瘤相關(guān)臨床表現(xiàn)(無明顯HIV感染，同時完善胸腹盆部CT除外相關(guān)病變)。Gerstner[10]對248例具有正常免疫功能的淋巴瘤患者進(jìn)行總結(jié)，43%患者首發(fā)癥狀為精神病學(xué)癥狀如言語減少、性格改變；33%患者為顱內(nèi)壓增高的癥狀如惡心頭痛等，而癲癇發(fā)作占14%，提示免疫功能正常患者常常以非定位癥狀起病，頭痛及精神狀態(tài)或認(rèn)知下降可能為早期疾病表現(xiàn)，本文觀察4例患者行相關(guān)感染及骨穿等檢測未見明顯異常，提示免疫功能正常，4例均以記憶力下降、智能減退起病，無明顯肢體無力等，2例出現(xiàn)頭痛癥狀，隨著疾病的進(jìn)展后期出現(xiàn)肢體功能障礙，較為符合該病特點(diǎn)，發(fā)病過程中亦無明顯發(fā)熱、盜汗、體重下降，提示疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)明顯，無外周淋巴瘤臨床特征[11]。所有患者發(fā)病過程中無癲癇等皮質(zhì)障礙，提示該病皮質(zhì)受累不明顯，進(jìn)一步驗證PCNSL主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)而不是致癇性灰質(zhì)，與既往研究[12]較相符。由于該病多侵犯視神經(jīng)及視網(wǎng)膜組織，導(dǎo)致玻璃體細(xì)胞減少或視網(wǎng)膜浸潤[10,12]，所以完善裂隙燈及光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)也是早期發(fā)現(xiàn)疾病的檢查手段。本觀察中1例患者影像學(xué)提示視束的受累，同時自覺視力較前下降，眼部不適感，疾病可能累及眼部，且患者未進(jìn)一步完善眼科相關(guān)檢查，進(jìn)一步提示眼科檢測在該疾病的重要性。

Nabaviza[13]針對免疫功能正常淋巴瘤患者總結(jié)其頭部影像學(xué)，發(fā)現(xiàn)該類患者病灶多位于中線以及深部靠近腦室，多累及腦白質(zhì)(半球或腦室旁)，更容易侵犯胼胝體，病灶可單發(fā)或多發(fā)，出血少見，頭部核磁對PCNSL的診斷具有重要意義，病灶強(qiáng)化均勻，環(huán)狀強(qiáng)化較免疫低下患者中比例少，腫瘤的大小與瘤周水腫和占位效應(yīng)不成比例可能是此類腫瘤最具特征性的影像學(xué)改變，而強(qiáng)化病灶的存在及大小提示腫瘤更具侵襲性。本文4例患者，病灶均集中于中線，伴均勻斑片狀強(qiáng)化，未見環(huán)狀強(qiáng)化，無明顯出血，盡管病灶面積廣泛，初期水腫不明顯，1例跨越胼胝體侵犯雙側(cè)額葉(見圖2)，與上述報道較為相符,2例患者頭部CT病灶提示高密度，1例患者增強(qiáng)MRI上出現(xiàn)具有淋巴瘤的特征性的蝴蝶征(見圖3)[14]，進(jìn)一步提示該診斷。4例患者頭部核磁彌散相(Diffusion weighted imaging，DWI)均為高信號(見圖4)，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與低級別膠質(zhì)瘤鑒別點(diǎn)之一[13,14]，其核磁表現(xiàn)為DWI高信號，ADC低信號，主要是由于淋巴瘤具有較高的細(xì)胞密度，腫瘤組織細(xì)胞外間隙明顯減少，水分子運(yùn)動受限，而ADC值與淋巴瘤組織的細(xì)胞核/細(xì)胞漿比呈負(fù)相關(guān)，呈現(xiàn)低信號。

在本觀察中4例患者均在給予激素后臨床或影像學(xué)有一定好轉(zhuǎn)，且2例行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography，PET)檢查中未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤的高代謝病灶，但隨著病程發(fā)展，患者逐步加重至最終病理診斷證實(shí)淋巴瘤，提示激素不能完全抑制疾病的進(jìn)展，原因可能系皮質(zhì)類固醇在PCNSL中可以誘導(dǎo)部分腫瘤細(xì)胞凋亡，同時減輕腫瘤周圍水腫，從而緩解臨床癥狀，且影像學(xué)可有一定好轉(zhuǎn)，但皮質(zhì)類固醇作用時效短，且不能從根本上抑制腫瘤，同時有直接的溶解細(xì)胞作用，可能破壞細(xì)胞形態(tài)從而影響病理診斷，所以大多數(shù)患者會迅速復(fù)發(fā)[12]，Yamaguchi等[15]通過對19例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者進(jìn)行PET檢測，發(fā)現(xiàn)檢測前激素的使用與PET的陽性發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，且劑量越大，可能對結(jié)果的影響越大，類固醇可能誘導(dǎo)了惡性B淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致應(yīng)用激素后腫瘤消退，從而影響PET結(jié)果。

綜上所述，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床及影像學(xué)復(fù)雜，且在免疫功能正常患者中不少見，其臨床表現(xiàn)多樣且預(yù)后差，診斷及鑒別診斷困難。臨床出現(xiàn)以頭痛、反應(yīng)遲鈍及記憶力下降為主要首發(fā)癥狀，無明顯發(fā)熱、體重下降等不適，影像學(xué)提示病灶處于中線附近，常累及視束、胼胝體，無明顯血管分布特點(diǎn)但存在核磁DWI高信號的病例需注意該診斷，激素對于診斷及鑒別診斷意義重大，應(yīng)酌情慎重使用。

圖1 病例1，患者頭部核磁FLAIR提示兩側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室旁、胼胝體可見斑片狀高信號，高信號，腦室系統(tǒng)正常；圖2 病例2，頭部核磁FLAIR相可見雙側(cè)額葉深部及胼胝體膝部及視束多發(fā)病變；圖3 患者頭部核磁增強(qiáng)可見腫瘤跨越胼胝體呈“蝴蝶狀”增強(qiáng)；圖4 病例3，頭部核磁雙側(cè)底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁病灶在DWI相呈高信號；圖5 HE染色可見大淋巴細(xì)胞彌漫性增生，異型性明顯，呈圓形或卵圓形，核大、深染，可見核仁