抑郁癥的發病機制及抗抑郁藥物的研究進展

高貴元 黃 捷 劉 丹 張 芳 張超群 張國利 陳麗華 邵迎新

1.湖北省黃岡市中醫醫院藥學部，湖北黃岡 438000；2.湖北省黃岡市中醫醫院內分泌科，湖北黃岡 438000

抑郁癥又稱抑郁障礙，為臨床中常見的與情感相關的精神類疾病，其代表性的臨床表現為情緒不高、悲觀厭世、認知和睡眠障礙，患者常常陷入憂郁、無法控制的自我沉思及對過去、現在和未來的消極思考中。抑郁癥的病因病機較為復雜，涉及生物、生理及社會生活環境等，可單獨發病也可與其他疾病同時發病。近年來研究發現，抑郁癥患者往往具有較差的生理功能、較高的復發風險，甚至存在出極高的自殺率。目前，臨床上有很多抗抑郁癥的藥物，如三環及四環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、和選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑等，但臨床一線治療僅對1/3 的患者顯現出明顯的改善作用，并且藥物起效作用存在數周至數月的潛伏期。因此，需要進一步深入探索抑郁癥發生的病因和潛在的作用機制。

1 抑郁癥的發病機制

1.1 抑郁癥的發病與體內炎癥反應發生的關系

20 世紀晚期，Maes 等[1]發現重癥抑郁癥患者血漿中陽性急性期蛋白與陰性急性期蛋白比例出現明顯失調，而這兩種蛋白的異常表達常被看作是機體處于炎癥狀態的重要征兆，因而推測抑郁癥的發生可能與機體的炎癥反應密切相關。隨后的研究發現，抑郁癥患者體內常伴有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的升高及抗炎因子的降低現象，而給予抗抑郁藥物治療后，患者體內炎癥因子水平明顯降低，抗炎因子水平明顯升高，這一現象引起了研究者的廣泛關注[2-5]。為了闡明炎癥因子導致抑郁產生的可能機制、人們進行了大量的研究，如Koo 等[6]研究發現當機體發生炎癥反應時，核因子（NF）-κB 會被激活，進而轉位入核，通過一系列相關反應，進而促進相關蛋白的轉錄與表達，使焦慮及抑郁樣行為的發生率增加。炎癥因子與大腦5-HT 系統密切相關，當炎癥因子通過血腦屏障，進入下丘腦、海馬和前額皮質等腦區后，可以明顯加強這些區域中5-HT 和多巴胺（DA）神經元的活性，進而使中樞神經系統內單胺類神經遞質的再攝取作用增強，于此同時炎癥因子還可以降低與5-HT 合成密切相關的色氨酸前體、C 反應蛋白、（CRP）的利用率，從而降低神經遞質的濃度，最終引起抑郁的發生。此外炎癥因子的過度表達會增加下丘腦調控激素的分泌，進而引起下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的過度激活，加重大鼠的抑郁樣行為，由此看出炎癥反應可能是抑郁癥發生的一種重要機制。

1.2 抑郁癥的發病與單胺類神經遞質及其受體的關系

單胺類假說是在20 世紀被提出的，它的提出為抑郁癥的治療帶來了革命性的進展。多數臨床實驗顯示單胺類神經遞質如5-HT 和DA 濃度的降低是誘導抑郁癥發生的主要原因之一。為了進一步闡明單胺類神經遞質下降的作用機制，隨后發現，抑郁癥患者血清中吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）的活性明顯升高，色氨酸分解速率加快，從而抑制了色氨酸向5-HT 途徑的代謝，降低了突觸間隙神經遞質5-HT 的濃度，由此加速了抑郁的發生。此外，有研究顯示，抑郁癥患者多巴胺轉運蛋白（DAT）濃度明顯高于普通人，而體內高濃度的DAT 能使突觸末梢DA 的回收率上升，進而表現為突觸間隙DA 的水平降低，最終誘發體內抑郁癥的產生[7-8]。

隨著人類對抑郁癥病因病機深入的探索，人們發現，抗抑郁藥物可以較快地升高突觸間隙神經遞質的濃度，但療效出現的比較緩慢，于是受體假說被提出。研究者發現抑郁癥患者腦中突觸后膜5-HT 敏感性和5-HT 受體數量明顯降低[9-10]，并且相關研究結果提示臨床上存在少量抗抑郁藥物可以通過改變腎上腺素受體和5-HT 受體敏感性[11-12]，提高5-HT 或去甲腎上腺素（NE）的含量，使抑郁癥狀得到改善。近期研究表明特異性的阻斷突觸前膜β2 受體，能使體內對NE和5-HT 的負反饋調節能力降低，從而使突觸間隙NE 和5-HT 的含量增加，產生抗抑郁的效果。因此，神經遞質或受體的失調，均可能導致抑郁癥的發生。

1.3 抑郁癥的發生發展與HPA 的關系

HPA 是一種可以維持內穩態和應激反應應答并具有重要調節功能的內分泌軸，它控制著多種調節肽及激素的分泌，并在抑郁癥的發生發展中占有獨特的地位。臨床發現患有抑郁癥的患者常出現HPA 功能的亢進，主要表現為體內激素[如促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和糖皮質激素（GC）]水平含量升高。因此研究者們對HPA 及其分泌的激素進行了深入的研究，Binder 等[13]發現，長期在大鼠體內予以GC 后能明顯觀察到大鼠表現出抑郁樣行為，相關組織的免疫組化結果也表現出長期體內予以GC 大鼠下丘腦室旁核小細胞區CRH 陽性神經元、垂體前葉促腎上腺皮質激素（ACTH）陽性神經元數目和正中隆起CRH 陽性神經纖維均明顯減少；而當大鼠體內GC 受體被敲除后，可以導致小鼠HPA 活動增強，并最終引起抑郁樣行為的發生。HPA 功能異常活躍，還可以使體內分泌過量的皮質醇，而過量的皮質醇則會引起體內海馬神經元的損傷，損傷的海馬不能夠較好地抑制HPA 功能的異常活躍，因此形成一個惡性循環，最終誘發抑郁癥，致使相關認知功能的降低。

1.4 神經營養因子（NTF）在抑郁癥發病中的作用

NTF 在外周、中樞神經系統的發生發展和功能維持中起到了有非常重要的作用，它能為神經元及中樞神經系統中與調節情緒行為相關的關鍵腦區提供營養支持。近年來研究者發現，抑郁癥的發生發展及抗抑郁藥物的治療過程均涉及到了NTF 的變化，因此Duman 等[14]提出了NTF 學說，該學說認為抑郁癥發生發展的一個重要生理病理基礎主要是神經可塑性的損傷，而一些藥物能夠緩解抑郁行為的可能機制是通過改變相關信號傳導通路進而調節神經可塑性及細胞結構實現的。腦源性神經營養因子（BDNF）作為一種最為常見的NTF，在改變突觸可塑性、增加突觸間聯系中發揮了重要的生理作用。并且已有研究顯示[15-19]抑郁癥患者海馬及前額皮質中BDNF 的含量顯著降低，而予以相關治療抑郁行為的藥物干預后，患者海馬及前額皮質中BDNF 水平明顯回升。隨后研究發現，在抑郁癥的發病及抗抑郁藥物的治療過程中發揮重要作用的并非只有BDNF，而是BDNF 與其受體結合引發的一系列級聯反應，如BDNF 可以通過與酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結合，激活細胞內磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酶C（PLC）等信號通路，進而發揮多種生理學作用，如調節突觸可塑性、升高某些單胺類神經遞質受體的表達、促進神經元的修復及再生等[20-21]。

1.5 多因素綜合作用

多數抑郁癥患者血清檢測結果統計分析顯示，單胺類神經遞質含量水平的降低，而且細胞因子、NTF 表達水平也出現相應變化，由此得出抑郁癥可能是由于單胺類神經遞質及其受體、HPA 功能失調、NTF 和細胞反應等多種原因相互作用、相互影響的結果。

2 抗抑郁藥物的研究進展

近年來對抑郁癥發病機制和特異性藥物治療靶點的研究取得了飛速的進展，圍繞以上發病機制，抗抑郁藥物大致可分為以下幾類：單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、三環和四環類抗抑郁藥（TCAs）、選擇性的5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT 與NE 再攝取抑制劑（SNaRIs）、抗抑郁中藥等。

2.1 MAOI

MAOI 是人們研究的最早的治療抑郁行為的藥物，包括非選擇性MAOI 和A 型MAOI，前者主要影響單胺氧化酶（MAO），抑制其活性，進而升高神經系統內單胺類神經遞質的含量，達到治療抑郁行為的效果。主要代表藥物有苯乙肼、異卡波肼和反苯環丙胺，但因其具有嚴重的毒副反應，在臨床上已經較少使用。A 型MAOI 則可以選擇性的抑制MAO-A，并且其抑制作用是可逆性的，因而毒副作用較小、不良反應低，在臨床上被廣泛應用，代表藥物主要有嗎氯貝胺、托洛沙酮等。但是這類藥物與其他藥物合用時，會發生相互反應，因此用藥時需謹慎，并且最新研究報道稱嗎氯貝胺的過量使用會引起明顯的5-HT毒性[22]。MAOI 代表藥物分子結構式見圖1。

圖1 MAOI 代表藥物分子結構式

2.2 TCAs

TCAs 又稱第一代單胺再攝取抑制劑，不但能抑制突觸前膜神經遞質的再攝取作用，而且還具有抗膽堿作用，對多種抑郁癥的治療均具有較好的效果，并且比MAOI 類藥物效果更為顯著，主要代表藥物有阿米替林、普羅替林、多塞平等。TCAs 代表藥物分子結構式。見圖2。四環類抗抑郁藥物主要是通過選擇性阻斷突觸前膜腎上腺α2 受體，升高突觸間隙NE 的濃度，影響突觸前膜對單胺類神經遞質的再攝取，并且能夠阻斷腦內5-HT 受體，解除精神遲滯，從而達到抗抑郁的效果，代表藥物有馬普替林等。四環類抗抑郁代表藥物分子結構式。見圖3。但是這兩種藥物都存在著較大的副作用，如口渴、大便干結、血壓升高等，過量還可能導致死亡。

圖2 TCAs 代表藥物分子結構式

圖3 四環類抗抑郁代表藥物分子結構式

2.3 SSRIs

SSRIs 起始于20 世紀80 年代，它的作用機制主要是特異性地作用于5-HT 轉運體，抑制5-HT 的重攝取，進而升高突觸間隙中5-HT 的含量，提高5-HT 的功能。SSRIs 克服了MAOI 和TCAs 的缺點，具有抗抑郁譜廣、適用性強、生物利用度高等特點，尤其是在用藥安全性方面取得了巨大的進步。患者不慎用藥過量，也不會引起嚴重的后果，特別是對有服藥自殺傾向的抑郁癥患者具有特殊的意義，并已成為一線抗抑郁藥物。主要代表藥物有氟西汀（Fluxetine）、帕羅西汀（Paroxetine）、氟伏沙明（Fluvoxamine）、舍曲林（Sertraline）及西酞普蘭（Citalopram）5 種。SSRIs 仍然存在著明顯的不良反應，如孕婦使用不當，可能對胎兒引起不良影響。SSRIs 代表藥物分子結構式見圖4。

圖4 SSRIs 代表藥物分子結構式

2.4 SNaRIs

SNaRIs 是以特異性地作用于5-HT 和NE 的雙重作用機理為特征，其發揮治療抑郁行為作用主要是通過改變5-HT 和NE 兩種神經遞質的再攝取功能實現的。臨床前研究表明，瑞波西汀聯合舍曲林共同用藥比單用瑞波西汀或舍曲林的起效更快，文拉法新作為第1 個上市的SNaRIs，與SSRIs 比較，其療效和起效速度都明顯提高。此類藥物對各種類型的抑郁癥患者均具有較好的治療效果，并且具有劑量依從性，而該藥物對受體部位親和力較差的特點，也極大的提高了藥物的安全性和耐受性。SNaRIs 代表藥物分子結構式見圖5。

圖5 SNaRIs 代表藥物分子結構式

2.5 抗抑郁中藥

隨著抗抑郁西藥不良反應的不斷顯現以及對傳統中藥的深入研究，人們開始從天然產物中尋找治療抑郁癥的活性成分。已有研究發現槲皮素、芒果苷元等貫葉連翹提取物，可能通過調節免疫功能紊亂，降低氧化應激水平，抑制MAOI 以及單胺類神經遞質的重攝取而發揮抗抑郁作用[23-25]。戈宏焱等[26]發現柴胡提取物柴胡皂苷A 可以顯著提高抑郁癥患者單胺類神經遞質的水平，減少由此造成的神經細胞損傷，從而達到治療抑郁癥的目的。另有研究發現，人參皂苷可以提高抑郁癥大鼠強迫游泳的不動時間，提示人參皂苷具有較明顯的抗抑郁效果[27]。圣約翰草的提取物路優泰，可以較好地治療輕、中度抑郁癥，同時能改善失眠與焦慮，與SSRIs 效果相當，并且具有較少的副作用。因此抗抑郁中藥在發揮較好的抗抑郁作用的同時，又具有較少的副作用，是未來抗抑郁新藥研發的重要選擇途徑之一。

2.6 其他種類抗抑郁藥物

除以上幾類抗抑郁藥物之外，非甾體抗炎藥可能通過抑制RhoA 活性促進神經元軸突的生長，發揮抗抑郁作用，或者選擇性的抑制環氧合酶2（COX-2）的活性減輕炎癥反應，緩解大鼠的抑郁樣行為，此外以神經可塑性為切入點開發的一大批新藥也逐漸得到了人們的關注，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛、氯胺酮以及調節B 細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）家族的小分子藥物等，抗精神疾病類的藥物也常作為輔助治療藥物用于抑郁癥及焦慮癥的治療，此類藥物不僅可以治療抑郁癥，而且可以明顯減輕患者的精神病癥狀，一舉兩得，常用的藥物有奧氮平、舒必利和硫利達嗪。

3 結語

抑郁癥是一種發病機制復雜多樣的精神系統疾病，其典型的特征是高發病率、死亡率及致殘率，嚴重威脅著人類的身心健康。近年來雖然人們從多方面揭示了抑郁癥潛在的發生發展機制，但仍然沒有一個統一的標準，并且針對各種發病機制的已上市抗抑郁藥物各具優缺點。因此，炎癥反應、單胺類神經遞質及其受體、HPA 功能失調和NTF 等構成的強大的生物信息網絡的交互作用將是解釋抑郁癥發生發展及抗抑郁新藥研發的新趨勢。