載藥微球在原發性肝癌TACE治療中療效及安全性分析

李 梅， 宋娟榮， 翟鵬濤， 穆旭東， 姚 樂

TACE是無法切除肝癌的首選治療方法。TACE術包括傳統TACE（cTACE）（碘油+化療藥+顆粒類栓塞劑）、載藥微球TACE（DEB-TACE）、放射性TACE等3種。研究表明DEB-TACE可以同時發揮栓塞劑及化療藥物的局部作用，腫瘤局部反應顯著優于cTACE，并且進入全身血液循環的阿霉素水平較低［1-3］。EACH研究［4］及其亞組分析［5］也已充分證明以奧沙利鉑為主的新型化療方案能夠為中國晚期HCC患者帶來可觀療效和生存獲益。近年來新發現奧沙利鉑還有抗腫瘤免疫學機制［6］。

本研究回顧性的探討載藥微球栓塞化療在原發性肝癌患者中的近期臨床療效及其安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2017年5月至2018年6月符合我國2017版《原發性肝癌診療規范》，首次行TACE的中晚期原發性肝癌患者101例，所有患者上腹部增強CT：為典型的“快進快出”表現，術前均經病理診斷為肝細胞癌。依據患者TACE治療中應用栓塞劑不同，分為DEB-TACE和cTACE，其中DEB-TACE組49例，cTACE組52例。兩組患者基線特征比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。術前告知患者及家屬治療方案并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 DEB-TACE、cTACE治療方法 所有患者采用Seldinger法導入5F RH導管，常規腹腔干造影明確血管解剖和腫瘤位置、大小、數目及血供情況，并觀察有無門靜脈癌栓及肝動-靜脈瘺形成。若造影未見腫瘤供血動脈顯影，必要時進行腸系膜上動脈、雙側膈下動脈、胸廓內動脈及腎上腺動脈等造影以明確腫瘤供血動脈，將注射用奧沙利鉑（60 mg/m2）配制成5%葡萄糖200 mL注射液緩慢推入20 min以上。然后超選（必要時更換微導管超選）至腫瘤供血動脈，根據術中造影情況來確定注射用表柔比星（10 mg/支，（山東新時代藥業有限公司）、罌粟乙碘油注射液（10 mL/支，江蘇恒瑞公司）用量及載藥微球規格（粒徑100～300μm、300～500μm、500～700μm，1 g栓塞微球：7 mL 0.9%NaCL溶液，江蘇恒瑞公司）。1.2.1.1 DEB-TACE組：CalliSpheres微球載藥過程：①用20 mL注射器將7 mL CalliSpheres載藥微球全部抽出，然后將注射器豎立放置2～3 min，直至微球沉淀，分層明顯，將上清液推出，最后剩余載藥微球約3～4 mL。②用10 mL注射器抽取滅菌注射用水溶解50 mg表柔比星（山東新時代藥業有限公司），配制濃度為20 g/L，確認化療藥完全溶解。③用裝有載藥微球的20 mL注射器把化療藥物全部抽出，讓微球與化療藥物混合進行載藥，每5 min輕搖一次，共6次，載藥時間30 min，制備成表阿霉素藥物栓塞微球混懸液。④載藥微球吸附表柔比星完畢后，按體積1∶1加入非離子型對比劑，輕輕搖勻后即可開始使用。手術時用1 mL注射器抽取載藥微球表柔比星和對比劑混懸液，然后采用脈沖式注射方式，透視下將適量載藥微球混懸液推入參與腫瘤供血動脈（注射速度1～2 mL/min），直至再次造影復查靶血管血流中斷或腫瘤染色消失。若仍可見腫瘤供血血管，則選取適量PVA顆粒（粒徑300～500μm或500～700μm）進行栓塞，直至再次造影復查靶血管血流中斷或腫瘤染色消失。

表1 兩組一般資料比較 n（%）

1.2.1.2 cTACE組：將表柔比星50 mg與適量罌粟乙碘油充分混合乳化（罌粟乙碘油最大不超過20 mL），加入非離子型對比劑，透視下緩慢的推入腫瘤供血動脈，直至再次造影復查靶血管血流中斷或腫瘤染色消失。若仍可見腫瘤供血血管，則選取適量PVA顆粒（300～500μm或500～700μm）進行栓塞，直至再次造影復查靶血管血流中斷或腫瘤染色消失。

1.2.2 術后輔助治療 術后常規給予保肝、保護胃黏膜、鎮痛等對癥治療。

1.2.3 觀察指標（術后跟蹤隨訪、療效評估） 術后第3天復查2組患者的血常規、肝腎功能及凝血功能，評價2組患者術后常規生化情況。術后1個月復查血常規、肝腎功能、凝血功能、AFP及上腹部增強CT，對于增強CT顯示病灶仍有異常強化、病灶增大或出現新病灶、血清AFP增高者，予以重復DEB-TACE/cTACE治療2至3次，療效評價PD，根據病情可聯合或選擇消融、粒子植入、瘤內注射等其他治療方法，其中DEB-TACE組49例，共行78次TACE治療，cTACE組52例共行85次TACE治療。療效評價參照修訂版實體瘤療效評價標準（mRECIST）評估腫瘤局部反應。療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/例數x100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/例數x100%。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 肝功能

兩組患者第1次手術治療，術前及術后第3天的肝功能變化情況，白蛋白（ALB）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）。術后兩組ALB均較術前降低，差異有統計學意義（P＜0.05），術后兩組ALT、AST、TBIL、DBIL均較術前不同程度增高，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組之間術前ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL比較，差異無統計學意義（P＞0.05），術后ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）（見表2）

表2 兩組肝功能比較

2.2 療效評價

2.2.1 兩組近期療效比較DEB-TACE組與cTACE組1個月ORR分別為69.4%與55.8%，疾病控制率（DCR）分別為93.9%與88.5%，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后3個月，兩組ORR分別為59.2%與42.3%，DCR分別為87.8%與76.9%，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后6個月，兩組ORR分別為53.1%與30.8%，差異有統計學意義（P＜0.05），DCR分別為79.6%與69.2%，差異無統計學意義（P＞0.05）。（見表3）

2.2.2 兩組甲胎蛋白比較 術后1個月、3個月AFP≥200 ng/mL，DEB-TACE組為58.1%、32.35%，cTACE組為71.9%、40.6%，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后6個月AFP≥200 ng/mL，DEB-TACE組為25.8%，cTACE組為56.3%，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

2.2.3 術后并發癥 術后并發癥根據CTCAE 4.0進行評價。兩組最常見并發癥為輕度栓塞后綜合征，包括惡心、嘔吐、發熱和腹痛。第1次術后3～5 d DEB-TACE組和cTACE：發熱分別為12例與9例，體溫未超過38.5℃，在7 d內體溫可降至正常，DEBTACE組出現2例發熱，體溫波動于38.0℃，持續達1月；消化道反應兩組分別為6例與4例；肝區疼痛分別為16與14例，經對癥治療后癥狀好轉，兩組相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均未見腎功能衰竭、肝膿腫、膽汁瘤、膽道損傷、骨髓抑制等嚴重并發癥。（見表5）

表3 兩組近期療效比較 n（%）

表4 兩組甲胎蛋白比較 n（%）

表5 兩組不良反應比較 n（%）

3 討論

BCLC分期和中國《原發性肝癌診療規范（2017年版）》均將TACE推薦為治療中晚期HCC的標準療法。TACE治療肝癌通過肝動脈將各種栓塞劑注入其中，阻斷腫瘤細胞血液供應，導致其缺血壞死，最終達到抑制腫瘤細胞增殖和殺死腫瘤細胞的目的［7-9］。TACE術后最常見的并發癥是輕度栓塞后綜合征，包括發熱、腹痛、惡心及嘔吐等，其發生率為60%～80%［10-11］，大多在術后3～15 d發生，一般是一過性變化，在7 d左右可逐漸緩解。目前，碘油是臨床治療肝癌最常用的栓塞劑，具有良好的栓塞功能，但缺乏良好的載藥能力，在組織中的沉積不穩定［12］。為了克服碘油栓塞的不足，進一步提高TACE的療效，研究者對栓塞劑進行了大量探索。后經大量研究，微球是一種末梢栓塞劑因其顆粒均勻、不易聚集、組織分布好、易于注射可達到微循環水平而有效阻斷側枝循環的形成，并可制成載藥微球，載藥微球能夠持續緩慢釋放化療藥物，提高藥物局部濃度，降低全身血藥濃度，在超選擇基礎上，粒徑＞100μm載藥微球TACE術安全有效，在腫瘤緩解率、減少手術次數、減少不良反應、縮短住院時間、提高生活質量等方面均較傳統TACE術具有優勢，對中期、Child-Pugh A、B級、ECOG 0～2級、有兩葉病變、復發性疾病患者治療效果較好［12-17］，在肝癌治療領域起到了重要推動作用。

本文回顧性分析CalliSphere載藥微球（由蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司生產）應用于TACE中，觀察其在原發性肝癌中的近期療效及安全性。研究發現，DEB-TACE組術后1個月、3個月、6個月ORR與DCR分別為69.4%、59.2%、53.1%與93.9%、87.8%、79.6%，cTACE組術后1、3和6個月ORR和DCR和AFP值均不同程度高于cTACE組，但只在術后6個月，兩組ORR差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組術后AFP≥200 ng/mL的數量均較術前呈現不同程度的減少，但在6個月時差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組術前肝功能評價指標ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL比較，差異無統計學意義（P＞0.05），術后均出現肝功能損害，表現為ALB下降，ALT、AST、TBIL、DBIL不同程度的增高，但兩組術后各項指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。DEB-TACE和cTACE術后均有不良反應發生，表現為輕度的栓塞后綜合征，為發熱、惡心、嘔吐的消化道反應和肝區疼痛，體溫未超過38.5℃，經保肝、保護胃黏膜、口服止痛藥等對癥治療可緩解，DEB-TACE組出現2例發熱，體溫波動于38.0℃，達1個月，考慮載藥微球可達終末血管，栓塞較為徹底，仍為栓塞后綜合征表現，兩組未見腎衰竭、肝膿腫、膽汁瘤等嚴重并發癥。提示DEB在TACE的臨床應用，可在一定程度上提高原發性肝癌的近期療效，與國內外一些研究結果相近［16-17］，安全可行［18］，值得進一步探索和推廣。

總之，中晚期原發性肝癌的治療以TACE治療為基礎，理想的栓塞劑是臨床上成功應用TACE的核心和關鍵，微球因其良好的生物學特性、無毒、無抗原性靶向栓塞定位好，在臨床栓塞劑應用中是一種較好的選擇，有著相當廣闊的應用前景和臨床使用價值，仍需要更多循證醫學證據的證實。