胃癌的抗血管生成治療方式

屈明林

胃癌的常規治療方式主要有化療和外科手術治療，早期階段，手術治療能達到一定的效果，但對大多數患者來說，發現時已經失去了手術治療的機會，而化療對人體的副作用較大，不適宜作為一種長期的治療方式。大量臨床研究發現，腫瘤的生長和轉移等均與血管的生成相關，也就是說抑制血管的生成能夠抑制腫瘤的生長和轉移，抗血管生成的藥物能夠抑制血管的生成，也可重新組成腫瘤血管系統，降低其微血管密度。目前這一治療方式已經成為胃癌治療的熱點方向，按照胃癌抗血管生成治療藥物的作用機制劃分治療方式，主要包括以下幾種。

阻斷血管生成因子及其受體的作用

血管內皮生長因子VEGF是腫瘤血管生成的重要促進因子，VEGF及其受體結合后自身磷酸化，激活寫有信號的通路，調節內皮細胞的增殖和遷移，促進血管的新生，研究抗血管生成藥物多是以VEGF和VEGFR為治療靶點。目前在眾多的抑制VEGF基因表達的研究中，單克隆抗體能夠直接作用于VEGF本身和其受體的外功能區，包括小分子在內的氨基酸激酶抑制劑等可直接作用于血管生成的受體，在臨床上這兩種方式已得到應用。貝伐珠單抗能夠與血管內皮生長因子特異性結合，抑制腫瘤血管的生成;瑞格非尼、阿帕替尼等都是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能與血管內皮生長因子受體結合，抑制血管的生成;相關研究表明，N-去硫肝素、非甾體抗炎藥等能夠抑制VEGF基因的表達，降低腫瘤組織的微血管密度，從而抑制胃癌的增殖和侵襲。

阻斷細胞外基質反應或降解

基質金屬蛋白酶-9基因的表達與腫瘤的大小和侵襲的深度，微血管密度等存在較緊密的聯系，它主要通過降解血管基底膜和細胞外的基質，從而使血管得到新生。研究發現，金屬蛋白酶組織抑制因子-2和1能抑制腫瘤血管的生成，不會對已經存在的血管形態不受影響。

抑制內皮細胞增殖或促進其凋亡

抗血管生成的抑制劑主要通過抑制內皮細胞的增長和促進其凋亡，從而抑制腫瘤血管的新生與轉移。貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等針對VEGFA的單克隆免疫球擔保抗體，是血管生成的重要介質，它可以降低胃癌細胞的生長速度并促使其凋亡。雷莫蘆單聯合抗程序化細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡配體1抗體對腫瘤細胞具有誘導協調作用，能較好地治療控制血管的新生。

抗血管生成基因治療

該治療方式主要是干預腫瘤血管的調控因子及作用環節。理論上，利用基因工程技術可以操控血管生長調節因子的表達，目前已經有人成功配對出抑制VEGF受體的KDR/Flk-1的反義寡核苷酸。

抗血管生成聯合治療

抗血管生成聯合人表皮生長因子受體HER2治療，HER2具有酪氨酸激酶活性，能夠激活信號轉導通路，刺激細胞的增殖。在HER2克隆抗體治療后，患者大多表現出抗藥性。研究表明，在與貝伐珠單抗、曲妥珠單抗及多西他賽的聯合治療可以增加HER2陽性乳腺癌患者的病理緩解率。在與免疫檢查點抑制劑的聯合使用中，VEGF信號通路參與腫瘤免疫的調節，在增強機體免疫方面有較好的協調作用，腫瘤微環境的免疫抑制狀態還與免疫抑制性炎性因子和轉化生長因子有關。

胃癌細胞的快速分裂和轉移需要機體源源不斷地提供氧氣和能量，為滿足需求，腫瘤需要不斷生成相關新血管，胃癌細胞正是通過血管生成的通路調節心血管生成。抗血管生成治療主要從兩個方面對胃癌的生成進行抑制，一方面通過抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤生長和轉移必需的氧氣和營養供應，另一方面誘導腫瘤血管正常化分裂，從而降低腫瘤的出現和轉移率。目前，許多抗血管生成的藥物已經在轉移性或可切除性胃癌患者中進行使用研究，抗血管生成治療的下一步可以和化療藥物聯合使用，對其安全性和有效性進行進一步研究。

（作者單位：安岳縣人民醫院）