胃癌的抗血管生成治療方式

屈明林

胃癌的常規(guī)治療方式主要有化療和外科手術(shù)治療，早期階段，手術(shù)治療能達(dá)到一定的效果，但對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而化療對(duì)人體的副作用較大，不適宜作為一種長(zhǎng)期的治療方式。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等均與血管的生成相關(guān)，也就是說(shuō)抑制血管的生成能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，抗血管生成的藥物能夠抑制血管的生成，也可重新組成腫瘤血管系統(tǒng)，降低其微血管密度。目前這一治療方式已經(jīng)成為胃癌治療的熱點(diǎn)方向，按照胃癌抗血管生成治療藥物的作用機(jī)制劃分治療方式，主要包括以下幾種。

阻斷血管生成因子及其受體的作用

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF是腫瘤血管生成的重要促進(jìn)因子，VEGF及其受體結(jié)合后自身磷酸化，激活寫(xiě)有信號(hào)的通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)血管的新生，研究抗血管生成藥物多是以VEGF和VEGFR為治療靶點(diǎn)。目前在眾多的抑制VEGF基因表達(dá)的研究中，單克隆抗體能夠直接作用于VEGF本身和其受體的外功能區(qū)，包括小分子在內(nèi)的氨基酸激酶抑制劑等可直接作用于血管生成的受體，在臨床上這兩種方式已得到應(yīng)用。貝伐珠單抗能夠與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子特異性結(jié)合，抑制腫瘤血管的生成;瑞格非尼、阿帕替尼等都是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，抑制血管的生成;相關(guān)研究表明，N-去硫肝素、非甾體抗炎藥等能夠抑制VEGF基因的表達(dá)，降低腫瘤組織的微血管密度，從而抑制胃癌的增殖和侵襲。

阻斷細(xì)胞外基質(zhì)反應(yīng)或降解

基質(zhì)金屬蛋白酶-9基因的表達(dá)與腫瘤的大小和侵襲的深度，微血管密度等存在較緊密的聯(lián)系，它主要通過(guò)降解血管基底膜和細(xì)胞外的基質(zhì)，從而使血管得到新生。研究發(fā)現(xiàn)，金屬蛋白酶組織抑制因子-2和1能抑制腫瘤血管的生成，不會(huì)對(duì)已經(jīng)存在的血管形態(tài)不受影響。

抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖或促進(jìn)其凋亡

抗血管生成的抑制劑主要通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增長(zhǎng)和促進(jìn)其凋亡，從而抑制腫瘤血管的新生與轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等針對(duì)VEGFA的單克隆免疫球擔(dān)保抗體，是血管生成的重要介質(zhì)，它可以降低胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度并促使其凋亡。雷莫蘆單聯(lián)合抗程序化細(xì)胞死亡蛋白1/程序性細(xì)胞死亡配體1抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)協(xié)調(diào)作用，能較好地治療控制血管的新生。

抗血管生成基因治療

該治療方式主要是干預(yù)腫瘤血管的調(diào)控因子及作用環(huán)節(jié)。理論上，利用基因工程技術(shù)可以操控血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，目前已經(jīng)有人成功配對(duì)出抑制VEGF受體的KDR/Flk-1的反義寡核苷酸。

抗血管生成聯(lián)合治療

抗血管生成聯(lián)合人表皮生長(zhǎng)因子受體HER2治療，HER2具有酪氨酸激酶活性，能夠激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激細(xì)胞的增殖。在HER2克隆抗體治療后，患者大多表現(xiàn)出抗藥性。研究表明，在與貝伐珠單抗、曲妥珠單抗及多西他賽的聯(lián)合治療可以增加HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的病理緩解率。在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用中，VEGF信號(hào)通路參與腫瘤免疫的調(diào)節(jié)，在增強(qiáng)機(jī)體免疫方面有較好的協(xié)調(diào)作用，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)還與免疫抑制性炎性因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子有關(guān)。

胃癌細(xì)胞的快速分裂和轉(zhuǎn)移需要機(jī)體源源不斷地提供氧氣和能量，為滿足需求，腫瘤需要不斷生成相關(guān)新血管，胃癌細(xì)胞正是通過(guò)血管生成的通路調(diào)節(jié)心血管生成。抗血管生成治療主要從兩個(gè)方面對(duì)胃癌的生成進(jìn)行抑制，一方面通過(guò)抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，另一方面誘導(dǎo)腫瘤血管正常化分裂，從而降低腫瘤的出現(xiàn)和轉(zhuǎn)移率。目前，許多抗血管生成的藥物已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性或可切除性胃癌患者中進(jìn)行使用研究，抗血管生成治療的下一步可以和化療藥物聯(lián)合使用，對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

（作者單位：安岳縣人民醫(yī)院）