使用阿格列汀對2 型糖尿病合并心衰患者心功能影響的研究探討

劉佩旺

龍巖人民醫院藥劑科，福建龍巖 364000

阿格列汀是一種新型的降血糖藥物，通過選擇性抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，延緩胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）等腸降血糖素的滅活， 達到降低空腹和餐后血糖的目的[1]。降血糖藥物的心血管風險尤其是對合并心衰患者在心功能方面的影響一直以來均備受臨床關注[2-3]。 二甲雙胍類、格列奈類及α-糖苷酶抑制劑臨床使用悠久，有較充分的循證醫學依據表明其在心血管方面安全性良好，具有較好的心血管保護作用[4]；磺脲類降糖藥不會增加心血管風險[5]；TZD 類胰島素增敏劑對于心功能不全患者會有加重心衰的風險，需謹慎使用[6-7]。 阿格列汀作為一種新藥，上市時間較短，其在心血管反面的安全性研究相對較少， 尤其對合并心衰患者的心功能的影響有待于進一步臨床研究認證[8]。 該研究通過回顧性、觀察性選取2020 年1 月—2021 年1 月于該院就診且使用阿格列汀治療的107 例2 型糖尿病合并心衰患者，對比用藥6 個月后與用藥前的心功能指標，初步探討阿格列汀對2 型糖尿病合并心衰患者的心功能的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為回顧性、觀察性研究，選取于該院就診且使用阿格列汀治療的107 例2 型糖尿病合并心衰患者。納入標準：①18 周歲以上患者；②符合《中國2 型糖尿病防治指南》[9]（2020 版）診斷標準確診為2 型糖尿病患者；③根據《中國心率衰竭診斷和治療指南2018》[10]心功能分級標準心功能為Ⅰ～Ⅲ級患者；④未經干預使用阿格列汀降血糖，既往無DPP4i 類降糖藥用藥史，除阿格列汀外未使用其他降血糖藥物患者。 排除標準：①嚴重肝或腎功能不全患者；②根據《穩定性冠心病診斷和治療指南》[11]（2018 版）確診為冠心病患者；③觀察期間出現血壓或血糖控制不良等影響心功能情況患者；④觀察期間因治療需要使用利尿劑或β 受體阻滯劑或ARB/ACER 等改善心功能的藥物患者； ⑤觀察期間因血糖控制不佳加用其他降血糖藥物的患者。 該觀察經過福建省龍巖人民醫院倫理委員審查通過， 所有參與研究患者簽署知情同意書。

1.2 方法

根據納入與排除標準選擇研究對象， 經過統一培訓后的心內科臨床藥師收集患者基線臨床資料： 從電子病歷系統查詢或詢問患者收集入組患者性別、年齡、既往用藥史、糖尿病病程、BMI、血壓、血糖、血脂水平；檢測基線數據：患者NT-proBNP 水平、行心臟彩超測射血分數（LVEF）、二尖瓣口舒張早期血流速度（E）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E'等評估左心室收縮舒張功能指標。 觀察期為6 個月，觀察期間每個月隨訪1次，根據排除標準排除患者，用藥后6 個月測BMI、血壓、血糖、血脂、NT-proBNP 水平、行心臟彩超測射血分數（LVEF）、二尖瓣口舒張早期血流速度（E）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E'等指標。

1.3 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25,P75）表示，采用Z 檢驗；計數資料以[n（%）]表示，組間差異比較采用χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線臨床資料

初期納入107 例，失訪8 例，隨訪期間剔除22 例，共計觀察77 例； 年齡 （58.5±11.3） 歲； 女性15 例（19.48%）；高血壓病25 例（32.47%），高脂血癥11 例（14.29%）；既往用藥：二甲雙胍類26 例（33.77%）、磺脲類11 例（14.29%）、格列奈類6 例（7.79%）、TZD 類胰島素增敏劑3 例（3.90%）、阿司匹林19 例（24.68%）、氯吡格雷13 例（16.68%）、他汀類9 例（11.69%）、CCB 類25例（32.47%）。

2.2 用藥前后心功能指標對比

患者使用阿格列汀6 個月后BMI 、FPG、HbA1c 指標較基線水平均有下降，差異有統計學意義（P＜0.05），NT-proBNP、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP 水平， 心臟彩超測射血分數（LVEF）、二尖瓣口舒張早期血流速度（E）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E' 指標與基線水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 使用阿格列汀6 個月后各項觀察指標與基線比較

3 討論

DPP-4 抑制劑通過抑制DPP-4， 可使內源性活性GLP-1 水平升高2～3 倍，從而增強β 細胞和α 細胞對葡萄糖的敏感性， 即增加葡萄糖刺激的胰島素分泌并增強葡萄糖對胰升糖素分泌的抑制作用， 進而改善高血糖[12-15]。 具有口服吸收迅速、低血糖不良反應少見、抑制劑在低糖時不刺激胰島素分泌、 有利于調節胰島功能等優點[16]。 除降糖外還有其他獲益，有研究顯示其可改善胰島β 細胞功能、促進傷口愈合、減少骨折風險[17]。據美國的統計資料顯示，DPP-4 抑制劑為近年使用率增長最快的降糖藥。

阿格列汀作為一種新型的DPP4i 類降糖藥， 上市時間相對較短， 是否會加重2 型糖尿病合并心衰患者心衰的風險是備受關注的熱點。 EXAMINE 研究是一項大型前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究，共納入5 380 例患者，研究表明阿格列汀未增加心衰的風險， 阿格列汀組和安慰劑組心衰住院的發生率分別為3.1%和2.9%（HR 1.07，95%CI 0.79～1.46）[18]。另外，對于有心衰病史和/或有心衰標志物異常（BNP 水平升高） 的患者使用阿格列汀也不會導致新發的心衰和心衰惡化。 另一項針對西格列汀在心血管方面風險的大型、國際多中心TECOS 研究，共納入14 724 例具有心血管病史的2 型糖尿病患者， 結果顯示在常規治療基礎上加用西格列汀不會增加主要復合終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治療的不穩定性心絞痛）發生率，也不會增加因心衰住院的風險[19]。 然而不同的是，SAVOR-TIMI53 研究提示同為DPP4i 類降糖藥的沙格列汀對患者心力衰竭住院率升高[3.5% vs 2.8%，危險比（HR）=1.27，95%CI:1.07～1.51，P=0.007][20]。 VIVIDD 研究（維格列汀心室功能不全糖尿病試驗） 也同樣提示DPP4i 類降糖藥對心功能的不良影響，維格列汀組與對照組患者的左室射血分數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但左室收縮末期和舒張末期容積顯著增大[ΔLVEDV=17.06（4.62，29.52）mL，P=0.007；ΔLVESV=9.44（-0.49，19.38）mL，P=0.062]，提示對心功能有不良預后影響[21]。

該研究選取單用阿格列汀一種降糖藥的2 型糖尿病合并心衰的患者為研究對象， 排除了其他降糖藥對心功能的影響，同時在觀察期間剔除了應用利尿劑或β受體阻滯劑或ARB/ACER、血壓或血糖控制不良、冠心病等存在影響心功能因素的病例； 采用Nt-BNP 水平、射血分數（LVEF）、二尖瓣口舒張早期血流速度（E）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E'等指標評價用藥前后的心功能變化，實驗方法嚴謹、可靠。 另外，該研究也存在一定局限性:①該研究為單中心單臂研究，非隨機對照，樣本量偏少；②心臟彩超測得的心功能指標主觀性較強， 數值結果存在超聲醫師的技術水平及臨床經驗等方面的影響因素；③觀察時間較短，需要更長期的隨訪和臨床預后數據分析。

綜上所述，該研究結果提示阿格列汀對2 型糖尿病合并心衰患者的心功能影響無顯著差異，未增加心衰的風險， 但同時也提示阿格列汀對2 型糖尿病合并心衰患者無明顯的心臟功能保護作用。