鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑作用機(jī)制概述

盛爾達(dá)

北京市西城區(qū)椿樹社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100052

糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，包括心血管疾病、心力衰竭、慢性腎臟疾病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變等，極大影響了患者的生活質(zhì)量。 在2 型糖尿病患者中及早開始降糖治療并實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，不僅降低微血管風(fēng)險(xiǎn)，而且對(duì)于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)也很重要。 恩格列凈(EMPA-REG)、卡格列凈(CANVAS)和達(dá)格列凈(DECLARE-TIMI 58)的心血管結(jié)局試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，這3 種藥物降低了心血管事件、心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)，并減少了腎臟疾病的惡化。 SCORED 實(shí)驗(yàn)雖然由于失去資金支持而提前停止， 但索格列凈的益處是顯而易見的。不僅SGLT-2 抑制劑治療對(duì)已經(jīng)心血管疾病的患者益處最大，而且在沒有心血管疾病的患者中，風(fēng)險(xiǎn)同樣降低。 一些最新的2 型糖尿病治療指南建議2 型糖尿病患者早期使用SGLT-2 抑制劑，而不僅是那些已確診的心血管疾病患者。

1 2 型糖尿病現(xiàn)況

2 型糖尿病是常見的慢性疾病，以胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙為特征，嚴(yán)重影響患病者生活質(zhì)量。 目前我國(guó)仍有多數(shù)患者血糖控制水平欠佳， 特別是對(duì)于病程長(zhǎng)、 合并癥多的患者， 隨著病情的進(jìn)展服藥種類漸多，依從性降低，患者血糖的控制面臨巨大挑戰(zhàn)[1]。 飲食限制、 運(yùn)動(dòng)和減肥等生活方式的改變常被作為2 型糖尿病患者的初始干預(yù)措施， 實(shí)際很多患者僅靠該方式不能控制血糖，還需要藥物治療。 因此，當(dāng)務(wù)之急是突破發(fā)病機(jī)制，以尋找新的靶點(diǎn)，研究從多方面均可使患者受益的降糖藥。 各類降糖藥物如二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等通過不同的機(jī)制降低血糖， 大多依賴于胰島素的分泌功能， 隨著疾病進(jìn)展和胰島β 細(xì)胞進(jìn)行性喪失，常不足以維持血糖達(dá)標(biāo)。 因此僅大約一半的人達(dá)到血糖控制目標(biāo)。

2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)廣泛表達(dá)于全身，到目前為止共有6 個(gè)成員， 每個(gè)成員擁有不同的表達(dá)模式和底物親和力[2]。 SGLT-3 表達(dá)于小腸神經(jīng)元和骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭，不能轉(zhuǎn)運(yùn)單糖，但能通過葡萄糖結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)鈉；SGLT-4 以鈉依賴的方式轉(zhuǎn)運(yùn)甘露糖、 果糖等， 在小腸中高表達(dá)；SGLT-5 與SGLT-2 有相似定位，但在單糖轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用尚未確定。 SGLT-6 是一種高親和力的肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，存在于肝臟和腸道中。

目前針對(duì)糖尿病研究最深入的是SGLT1 和SGLT2。SGLT1 主要在腎臟和腸道表達(dá)，少量在肺和心臟表達(dá)。SGLT2 由SLC5A2 編碼，主要表達(dá)于腎近端小管，睪丸上也有少量表達(dá)[3]。 SGLT1 對(duì)葡萄糖的容量低但親和力高，SGLT2 正好相反。 正常情況下葡萄糖在腎小球被過濾到尿液，并被SGLT2(90%)和SGLT1(10%)在近端小管重吸收。 這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收了絕大部分葡萄糖，約為180 g/d，保證每天在尿液中丟失的葡萄糖不到0.5 g。糖尿病患者這兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均有上調(diào)， 最多可是健康人的3 倍。

3 SGLT2i 的作用機(jī)制

3.1 改善血管內(nèi)皮功能

心血管疾病是糖尿病患者過早死亡的主要原因。內(nèi)皮功能障礙的特征是內(nèi)皮細(xì)胞功能受損， 包括一氧化氮(NO)生成遲緩、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮衰老和微粒子(MPS)脫落增加， 最初影響暴露于血流紊亂和低剪切力的局限性動(dòng)脈。 有研究表明內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈疾病(CAD) 患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。盡管肥胖2 型糖尿病大鼠持續(xù)存在高脂血癥和高胰島素血癥，應(yīng)用恩格列凈仍可降低糖毒性，從而防止內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展。

3.2 利鈉和利尿作用

2 型糖尿病患者適度降壓可以降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，杓型高血壓、反杓型高血壓患者被證明是心血管死亡的高危人群。 SGLT2i 使24 h 動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別降低4 mmHg 和1.6 mmHg[5]。 SGLT2i 降壓主要機(jī)制是在不激活RAAS 系統(tǒng)的情況下促進(jìn)利鈉和利尿， 從而減輕心臟的負(fù)荷。 與噻嗪型利尿劑不同的是SGLT2i 可以降低血酸水平，對(duì)血鉀幾乎沒有影響。與布美他尼相比， 達(dá)格列凈對(duì)間質(zhì)容積比血管內(nèi)容積減少得更多[6]。 因此推測(cè)SGLT2i 可能在調(diào)節(jié)間質(zhì)液體方面有不同的作用， 這可能限制了傳統(tǒng)利尿劑對(duì)血管內(nèi)容量收縮所產(chǎn)生的反射性神經(jīng)體液刺激。

3.3 改善心肌代謝

有文獻(xiàn)提示無(wú)論患者有無(wú)2 型糖尿病， 接受SGLT2i 治療皆會(huì)導(dǎo)致心肌攝取和氧化β-羥丁酸，這可能會(huì)促進(jìn)肝臟合成酮(包括β-羥丁酸)的增加，這些酮可以用作心臟的替代燃料， 潛在地提供了一種比葡萄糖或脂肪酸更有效的能量供給， 這被認(rèn)為是一種適應(yīng)性代謝過程。 恩格列凈可將心肌的能量利用從葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體、脂肪酸和支鏈氨基酸從而改善心肌能量，增強(qiáng)左心室收縮功能，改善左心室重構(gòu)[7]。

3.4 增加自噬和溶酶體降解

糖尿病和心力衰竭可損害心臟自噬和溶酶體降解，抑制SGLT2 被認(rèn)為可以促進(jìn)自噬和溶酶體的降解，從而改善線粒體的形態(tài)和功能[8]。

3.5 降低尿酸水平

尿酸可能與心力衰竭的不良預(yù)后有關(guān)， 并可能在代謝綜合征或內(nèi)皮功能障礙中起致病作用； 有研究表明SGLT2i 不僅對(duì)葡萄糖代謝有積極作用，而且對(duì)血脂和尿酸水平也有積極影響[9]。

3.6 抗纖維化作用

糖尿病性心肌病主要基礎(chǔ)病理包括心肌細(xì)胞凋亡、肥大、纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥的微血管病變。 纖維化和肥厚介導(dǎo)室壁舒張期僵硬， 通常進(jìn)展為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰。 研究表明依格列凈可以預(yù)防非糖尿病大鼠、肥胖大鼠的左心室肥厚和纖維化，而不影響血糖水平； 恩格列凈可以改善非糖尿病心衰豬模型的心臟舒張功能，降低室壁硬度，減少間質(zhì)性纖維化[10]。

3.7 抑制炎癥因子

糖尿病大鼠心肌組織中TNF-α 和NF-κB 及膠原表達(dá)增加，并伴有氧化應(yīng)激增加。 長(zhǎng)期暴露在氧化應(yīng)激下會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥和纖維化， 其在糖尿病微血管和心血管并發(fā)癥的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。 卡格列凈可抑制IL-6 的釋放，降低HKII 的表達(dá)，抑制ERK1/2 磷酸化，激活A(yù)MPK， 而恩格列凈和達(dá)格列凈未見上述效應(yīng)[11]。另外SGLT2i 在一些臨床前期實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出了減少腫瘤壞死因子α、 單核細(xì)胞趨化蛋白1 和C 反應(yīng)蛋白能力。

3.8 抑制鈉氫交換發(fā)揮直接心臟效應(yīng)

糖尿病和心力衰竭都會(huì)增加NHE-1 （sodium-hydrogen exchanger-1）的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加，鈣超載狀態(tài)與心肌細(xì)胞的功能障礙和喪失有關(guān)。有研究證實(shí)恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈可通過抑制NHE-1 而降低心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度和Ca2+濃度，且前兩者可誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[12]。

3.9 抗心律失常

QT 間期延長(zhǎng)被認(rèn)為是惡性室性心律失常和/或猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的指標(biāo)[13]。1 型和2 型糖尿病患者QTc（經(jīng)心率校正的指標(biāo)）延長(zhǎng)的發(fā)生率是非糖尿病患者的兩倍。QT 離散度≥80 ms 的人和QT 離散度為30～80 ms 的人死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別是＜30 ms 的人的1.80 倍和1.65 倍。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)SGLT2i 使2 型糖尿病患者升高的QTc離散度降低9%；而在QTc 離散度正常的2 型糖尿病患者中，SGLT2i 并不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響。

DECLARE-TIMI58 試驗(yàn)的事后分析顯示， 與安慰劑相比，達(dá)格列凈降低了房顫風(fēng)險(xiǎn)19%，無(wú)論基線時(shí)有無(wú)房顫/房撲病史， 終點(diǎn)事件的減少都是一致的[14]。SGLT2i 對(duì)房顫的作用機(jī)制尚不明確， 考慮可能與其利尿作用減少心房擴(kuò)張相關(guān)。

3.10 抑制血小板活化

在人內(nèi)皮細(xì)胞中， 恩格列凈和達(dá)格列凈在不干擾內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化的情況下恢復(fù)了一氧化氮水平[15]。血小板不表達(dá)SGLT1 或SGLT2，這表明SGLT2i對(duì)血小板的抑制作用不依賴SGLT2 的阻斷。 一氧化氮和前列環(huán)素能顯著增強(qiáng)SGLT2i 的抗血小板活性，提示這類藥物的心血管保護(hù)作用可能部分通過抑制血小板活化實(shí)現(xiàn)。

3.11 腎小管-腎小球反饋(TGF)的恢復(fù)

在血壓變化時(shí)，腎小管-腎小球反饋(TGF)對(duì)維持腎小球毛細(xì)血管壓力和濾過率起著重要的作用。 隨著血壓升高， 遠(yuǎn)端氯化鈉輸送增加，TGF 收縮入球小動(dòng)脈，阻礙全身壓力直接傳導(dǎo)至腎小球。 在糖尿病患者中，腎小球的超濾液含有更多的葡萄糖， 且其SGLT1 和SGLT2 均有上調(diào)[16]，機(jī)體會(huì)以相應(yīng)量的鈉重吸收葡萄糖，因此流到遠(yuǎn)端腎小管致密斑處腎小管液的Na+和葡萄糖減少，低Na+濃度抑制TGF，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量升高導(dǎo)致腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)，持續(xù)此狀態(tài)將導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，逐漸導(dǎo)致腎小球硬化。抑制SGLT2 導(dǎo)致鈉(和葡萄糖)向致密黃斑的輸送增加， 將鹽平衡的負(fù)擔(dān)從早期近端小管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端腎單位，傳入小動(dòng)脈血管收縮以減少高濾過，并且改善蛋白尿。

3.12 抑制交感神經(jīng)

SGLT2i 在沒有增加心率的情況下降低血壓間接表明，其可能與交感神經(jīng)活性降低有關(guān)。SGLT2i 抑制棕色脂肪組織中的去甲腎上腺素周轉(zhuǎn)， 并減少酪氨酸羥化酶的產(chǎn)生。 這些交感神經(jīng)抑制作用在糖尿病動(dòng)物模型和肥胖（無(wú)糖尿?。﹦?dòng)物模型中都可以觀察到[17]。

3.13 減少心外膜脂肪量

心外膜脂肪位于心肌和內(nèi)層心包之間， 是異位脂肪積聚的表型之一。 心外膜脂肪可通過分泌炎性細(xì)胞因子和脂肪因子參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。 在合并有冠心病的糖尿病患者中， 達(dá)格列凈可降低心外膜脂肪組織質(zhì)量[18]。

3.14 增加促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平

促紅細(xì)胞生成素的增加有助于心肌細(xì)胞線粒體正常功能、血管生成、細(xì)胞增殖和炎癥，此外還可以增強(qiáng)心肌組織的氧輸送。糖尿病合并冠心病患者中，恩格列凈與早期EPO 水平升高有關(guān)， 并伴隨著6 個(gè)月后紅細(xì)胞壓積的增加、鐵蛋白和紅細(xì)胞血紅蛋白濃度的降低[19]。

4 總結(jié)

自1990 年以來(lái)， 全球糖尿病病死率上升了20%。盡管這些年來(lái)治療糖尿病的方法發(fā)生了顯著變化，包括新藥上市和聯(lián)合療法， 但總體血糖控制并沒有像預(yù)期的那樣改善；盡管抗糖尿病藥物的使用越來(lái)越多，但積極降低血糖的效果可以被一些不良事件所抵消，如低血糖和體質(zhì)量增加。 SGLT2 抑制劑誘導(dǎo)多重作用，包括體質(zhì)量減輕、降低血尿酸、降低血壓、管球反饋的恢復(fù)等， 這些獨(dú)特機(jī)制都潛移默化地為改善糖尿病患者的心血管結(jié)局奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

但是SGLT2i 仍有未明確的領(lǐng)域： 如SGLT2i 對(duì)糖尿病和非糖尿病大鼠的缺血/再灌注損傷都有保護(hù)作用，但尚未在志愿者身上得到證實(shí)；SGLT2i 對(duì)Na+/H+是直接抑制作用還是間接抑制作用，SGLT2i 對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭 （HFpEF）、 射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)的益處是否源于抑制心肌Na+/H+其降低血糖的作用不能完全解釋這些，那么真正的機(jī)制是什么。

隨著EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58 等一系列重磅實(shí)驗(yàn)的結(jié)果公布，一些新晉實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展，將有助于進(jìn)一步確定它們?cè)诳固悄虿≈委熤械淖饔谩?/p>