二甲雙胍抗糖尿病患者消化系統腫瘤分子機制的臨床進展

蘭春梅

邵武市立醫院消化內科，福建南平 354000

糖尿病在臨床上屬于一種長期高血糖狀態的代謝性疾病，臨床癥狀主要體現為尿頻、口渴以及食欲增加等，在中醫中被稱為“消渴癥”。 若治療的時間不及時，就會增加患并發癥的可能性， 情況嚴重者會產生急性的并發癥，增加患者病危風險，甚至會導致死亡。 如果長期處于并發癥狀態中，會出現心血管疾病，以及足部潰瘍、慢性腎臟病、認知障礙等。 治療糖尿病過程中，使用二甲雙胍降糖藥物，在2 型糖尿病治療中極為常見，通過對肝臟內的血糖素抑制來降低血糖。 二甲雙胍對于2 型糖尿病患者具有較為明顯的療效， 且在治療期間有著顯著的優勢，例如能夠減輕體質量，以及保護心血管，并減少患者身體中的三酰甘油與膽固醇，無明顯或嚴重的不良反應，且經濟成本較低。 自1995 年開始，二甲雙胍在美國食品藥品監督管理局中批準治療2 型糖尿病患者的治療，在治療中有著良好的降糖效果，對當前的研究進展進行分析， 發現二甲雙胍的作用不僅在血糖控制方面良好，還能降低腫瘤發生率，從而改善預后。 現報道如下。

1 二甲雙胍與腫瘤

當前臨床中的研究認為因糖尿病而出現的高血糖、胰島素抵抗、生長激素的異常產生、慢性炎癥以及活性氧類等系統的活化是腫瘤發生的關鍵因素[1]。 而在臨床研究中， 針對二甲雙胍作為抗糖尿病藥物是否具備抗腫瘤作用進行了全面的研究。 結合臨床研究歷史來看，在2005 年才報道了二甲雙胍對于腫瘤的抑制作用，這一研究規模較大，且研究范圍較為普遍，1993—2001 年總共研究例數超過了3 萬余例， 在研究的結果中表明， 二甲雙胍能夠有效降低糖尿病患者的惡性腫瘤發生風險，最高可降低23%，但是其抑制腫瘤的作用存在一定的劑量依賴效應[2]。 隨后，該研究在醫學領域中掀起了不小風波， 眾多醫學研究人員都開始關注二甲雙胍對于抗腫瘤的作用與分子機制。 在眾多研究中，通過人員對裸鼠進行真實的實驗研究發現， 二甲雙胍可以選擇性地抑制p53 缺陷的結腸腫瘤細胞的生長，在營養條件受限的背景下， 二甲雙胍相較于其他藥物治療的患者，能夠有效誘導腫瘤細胞加速凋亡，從而達到降低腫瘤發生率的目的[3]。 同時，二甲雙胍還可以用于腫瘤患者的化療與放療治療中，達到輔助作用，增強腫瘤治療的臨床效果。 結合研究進展來看，二甲雙胍還能夠有效改善肝癌患者在治療中存在的耐藥問題。 近年來，隨著二甲雙胍與腫瘤研究的不斷進步，出現了二甲雙胍針對某類型腫瘤的發病風險研究，如肺癌、食管癌以及結腸癌等，并且隨著研究的增多，出現了研究結果不同或結果矛盾的現象。 究其原因，可能在于研究所選擇的人群、 實驗設計， 以及統計學分析方法上的分歧，導致結果呈現較大的差異[4]。 雖然當前二甲雙胍與腫瘤的研究還存在很大的矛盾之處， 但是大部分研究都證明，無論是針對糖尿病患者還是非糖尿病患者，在惡性腫瘤方面的抑制作用都較為明顯， 但是對于分子機制，當前并不明確[5]。 隨著研究的深入，已經發現二甲雙胍對于抑制腫瘤的多種分子機制， 例如調節體內胰島素/IGF-1 軸，以及激活AMPK 信號通路，并且能具備上調或誘導micro RNAs 的表達作用等。

2 二甲雙胍抗腫瘤相關分子機制

結合研究來看， 以服用其他糖尿病藥物治療胰島素相較，二甲雙胍在此的收益效果更大，不僅治愈效果較好，且能夠有效降低并發癥的可能性。 但是二甲雙胍對于糖尿病患者的血糖降低， 以及腫瘤發生率的降低作用，與劑量服用呈現正比關系[6]。 而進一步研究表明，二甲雙胍對于腫瘤細胞的增殖具有抑制作用， 可以推動其凋亡與周期阻滯， 充分發揮在體內外的抗腫瘤作用。 雖然二甲雙胍在腫瘤的治療中有新的輔助作用，但是當前機制并不完善。 結構部分研究來看，在醫學領域較為同意的論點是，二甲雙胍一般通過RNA 來達到抗腫瘤的效果， 其中的AMPK 可以有效提高細胞的代謝活性，而在整個激活的過程中，降低三磷腺苷產生的消耗，并完成生成增加，保證達到對腫瘤細胞合成所造成的干擾，從而完成抗腫瘤的需求。

miRNA 是一種內源性的RNA，在腫瘤細胞的所有活動， 如分化與凋亡等活動， 都會做出一定的異常表達，從而對腫瘤細胞的活躍抑制，發揮對人體的有益機制，減少腫瘤對身體細胞的侵害[7]。 二甲雙胍還能調控很多類型的miRNA，抑制腫瘤細胞增殖、降低侵襲性，促進腫瘤細胞的凋亡并抑制上皮間質的轉化， 滿足在治療中抗腫瘤的需求。 所以由此可知，二甲雙胍不僅能夠作用于胃腸道、消化道腫瘤，還可以針對前列腺癌，以及卵巢癌、胰腺癌等多種癌癥。

3 二甲雙胍在食管癌腫瘤治療中的相關分子機制

食管癌在我國屬于一種惡性的消化系統腫瘤疾病，隨著社會的發展，正在呈現發病率升高的趨勢[8]。 目前對于食管癌的治療正處于研究階段， 臨床并沒有徹底治愈，以及減少轉移等實際研究。 但是研究發現，患者在飲食、吸煙飲酒等不節制，會提升食管癌的發病幾率。 隨著患者免疫能力的降低，也會增加食管癌的患病利率。 結合當前針對食管癌的臨床治療方案來看，無論是放化療治療，還是手術治療，都不能達到獲得令人滿意的臨床醫學效果[9]。 雖然當前針對食管癌已經研發出新型藥物， 但是并不能全面緩解患者在治療后出現部位轉移的問題，且預后效果較差[10]。

隨著二甲雙胍治療效果的研究， 當前對于二甲雙胍抑制腫瘤的發生、 轉移以及逆襲有著較為深入的研究成果。 例如曾經在醫學研究中，有學者用大鼠進行食管癌的治療實驗，首先誘導大鼠患上食管癌，然后通過二甲雙胍進行治療， 在治療應用中發現二甲雙胍可以有效的抑制食管癌細胞的成長， 有效停滯細胞的生長周期，推動腫瘤細胞凋亡，但是在治療中對于藥物的劑量具有一定依賴性，且藥物劑量與治療效果呈現正比[11]。而部分研究表明， 二甲雙胍對腫瘤的干細胞具有靶向作用，且對于實驗動物雷帕霉素靶蛋白。 尤其可知二甲雙胍對于食管腫瘤的治療作用顯著， 能夠抑制細胞的生長，且增強對5-氟尿嘧啶敏感性[12]。

研究發現， 食管癌細胞的重要成長因子為胰島素以及胰島素樣生長因子，通過IGF 和受體結合后，能夠激活PI3K/ATM/mTOR 信號通路，使食管癌細胞出現增殖。 使用二甲雙胍，可以有效抑制食管癌細胞中IGF 受體做出表達， 降低IGF-IR/PI3K/ATM/mTOR 信號通路激活，滿足抗食管癌的需求[13]。 部分研究人員對于腫瘤所特有的屬性框架進行了專業的研究，從不同的角度、層面出發， 發現許多使用了二甲雙胍的患者在腫瘤的轉移方面具有一定的抑制作用， 減少來自細胞中的侵襲性，從而加快細胞的周期生長，推動細胞走向凋亡[14]。治療過程內， 二甲雙胍藥物可以有效減少細胞內所含有的蛋白D1，并阻隔細胞蛋白酶的依賴，從而完成細胞的轉移干預。 并且，在治療過程里，使用藥物對于miR-497 下調，并抑制miR-497/PELP1 軸，從而達到減弱腫瘤細胞的侵襲與遷移現象， 抑制腫瘤形成并減弱腫瘤細胞遷移和侵襲的能力[15]。

4 二甲雙胍抗胃腸癌的相關分子機制

胃腸癌是一種消化道惡性的腫瘤疾病， 在全球屬于高發性的致死性癌癥。 在臨床治療中，一般有傳統治療，即手術切除病灶，和術后化療的方式，可以有效延長患者的生存期，而這種研究并不能有效抑制并發癥與復發的問題，同時對于腫瘤的轉移無能為力，所以在臨床效果中治療并不理想。 研究中發現，患者個人飲食習慣不良會提高胃腸癌的發病概率。 目前新的技術正在開發中，而藥物治療也處于初探索與研究階段[16]。

在臨床中通過研究二甲雙胍與胃腸癌的相關分子機制，應用二甲雙胍可以有效停止腫瘤細胞的周期，讓腫瘤細胞加速凋亡。 同時，借助二甲雙胍的干預與治療機制，還能降低細胞轉移率的可能性。 結合部分研究成果來看， 使用了藥物干擾的患者其癌細胞的侵襲能力明顯降低，且逐漸呈現被破壞的趨勢。 在研究中，胃腸癌的發病與mTOR 激活有著很大的關聯性， 通過抑制mTOR 的信號通路，能夠達到抑制胃癌的要求。 結合臨床研究， 對于二甲雙胍與胃癌細胞凋亡的研究結果來看， 二甲雙胍藥物治療需要借助AMPK/mTOR 信號通路來抑制生存素的表達，從而誘導癌細胞加速凋亡。 并且， 二甲雙胍的使用讓mTOR 信號通路出現一定的依賴性，這種實驗在小鼠的體內所產生的效果是一致的，使用二甲雙胍的小鼠， 在體內的明顯出現了抑制腫瘤組織mTOR 信號通路的現象，且腫瘤體積的逐漸較小。由此可見， 二甲雙胍在胃腸癌治療中具有一定的治療效果[17]。

當前我國醫療對于胃腸癌的治療手段非常有限，所以加強胃腸癌的預防具有實質性的作用。 胃腸癌屬于一種較為危險的疾病， 臨床中認為除患者飲食習慣不良外， 幽門螺桿菌感染是導致胃腸癌的關鍵因素之一， 但是如何根治幽門螺桿菌是當前醫學研究的重點問題。 結合部分研究來看，針對幽門螺桿菌與胃腸癌以及糖尿病患者關系進行研究， 發現使用了二甲雙胍的患者可以減少胃腸癌發生的概率。 而未使用二甲雙胍的患者相較，大部分糖尿病患者的胃癌發生率較低，由此可知，二甲雙胍可以顯著降低胃癌的發生率，并且發現二甲雙胍使用的時間與胃腸癌發生的風險呈現正比關系，也就是患者使用二甲雙胍的時間越晚，患者胃腸癌發生率越高[18]。 結合最新研究來看，有學者已經計算出二甲雙胍對于胃腸癌發生率降低的實際比率為25%。由此可知，二甲雙胍對于胃腸癌的治療效果較好。

5 二甲雙胍抗胰腺癌的相關分子機制

胰腺癌屬于一種高發性的惡性腫瘤， 是當前全世界僅次于肺癌的第二大致死腫瘤。 胰腺癌的治療在當前醫學領域中， 主要為傳統的手術以及術后的放射性治療方案，這種方法在臨床中所收獲的效果并不理想，且對于癌癥的轉移與抑制作用也不顯著。 胰腺癌在早期的時候發病較為隱匿， 所以患者所呈現出的臨床癥狀并不典型，主要可以表現為腰背痛，以及上腹部的不適，患者多伴有腹瀉與消化不良等，在診斷中非常容易與其他疾病出現混淆問題， 雖然在早期患者沒有任何的不適癥狀， 但是發展至中晚期以后會出現嚴重的不適情況[19]。

通過使用二甲雙胍藥物， 可以增強miR-34a 的表達，而降低其靶蛋白Notch、Slug 和Snail 的表達量。 在腫瘤的生長期間，因為血液的供應，有效推動了腫瘤血管的新生，不過這種皮生長因子，是目前醫學界中對于新生血管因子所了解的效果最明顯的。 結合最新研究發， 通過使用二甲雙胍， 可以顯著抑制腫瘤血管的生成， 主要的作用機制為將miR-140-5p 上調， 并降低VEGF 的靶向基因表達量， 滿足腫瘤血管生成的需求。二甲雙胍能夠顯著減少2 型糖尿病患者在胰腺癌方面的發生率，同時改善其預后狀況。

在實踐研究中， 有研究統計1 916 例胰腺癌患者，使用二甲雙胍治療的患者為1 098 例，占據總患者比的57.3%，而采用其他藥物降糖的患者為818 例，占據患者總比的42.7%。通過研究與調查，在結果中顯示，使用與未使用二甲雙胍治療的患者。 在平均生存期方面具有明顯差異， 使用二甲雙胍治療的患者平均呈現6 個月的生存期， 而未使用二甲雙胍的患者則呈現平均期為4 個月。 由此可見二甲雙胍對于患者的胰腺癌治療效果。 在充分考慮眾多影響因素的情況下，研究統計了使用與未使用二甲雙胍治療的患者， 其生存期呈現12%的差異。由此也可得知，通過二甲雙胍的使用，可以顯著提升胰腺癌患者的生存期[20]。針對胰腺神經內分泌的患者來講， 二甲雙胍的藥物治療對此具有明顯的保護作用。例如在一項針對胰腺神經內分泌癌患者的研究中，總共統計患者為445 例，通過研究調查結果發現，認識糖尿病的患者其生存期普遍短于無糖尿病的患者。

6 二甲雙胍抗肝癌的相關分子機制

肝癌在我國的治療效果較小， 且屬于一種惡性情況較為嚴重的惡性腫瘤， 當前對于發病機制的研究并不明確。 但是有研究表明，生活長期不規矩，且長期吸煙酗酒會導致肝癌的發病率提高。

在研究中發現，2 型糖尿病患者在肝癌的發生率風險中有著明顯的增高，且嚴重的情況下，發病率風險可呈現3 倍增長。 有學者提出，肝癌的發病率主要與脂肪酸合酶有著密切的聯系， 并且是聯系脂質合成以及腫瘤發生的重要渠道， 在醫學研究領域中已經被認定為是一種明顯的癌基因，屬于誘發不良預后的重要因子。惡性的肝癌腫瘤在增殖與代謝方面呈現旺盛狀態，其脂質合成也呈現代謝較快的狀態，但是對FASN 進行降低或者抑制，能夠給肝癌的治療創造新的研究渠道，并豐富研究方案。 結合目前的研究來看，在其中使用二甲雙胍，并延長藥物應用的期限或濃度，對于FASN 的蛋白表達具有良好的減少作用， 顯著降低肝細胞的增殖率。 其機制具有一定的獨特性，在于激活HepG2 細胞。在藥物應用中，還能改變miRNAs 表達，并實現誘導效果。 部分人員在研究中，發現了患者在肝癌治療期間，應用二甲雙胍藥物， 可以激活AMPK 通路， 并幫助mTOR 和IGF-1/Akt 下調，從而停滯p53 介導的細胞周期，減少miR-23a，并抑制癌細胞的增殖，但是對于二甲雙胍在癌細胞中的miRNA 的作用，屬于直接作用還是介導作用，并未有明顯的研究證實。 但是從部分研究來看，相較于未使用二甲雙胍治療的患者，使用二甲雙胍的患者，尤其是針對2 型糖尿病的患者，在肝癌方面的發生率有著顯著的降低，最高可降低50%，由此可見，二甲雙胍在肝癌發生率降低方面的臨床效果。

7 結論

在許多研究中， 表明二甲雙胍在惡性腫瘤的發展與發生中的顯著抑制效果， 通過使用還能有效改善預后。 同時，在部分動物實驗研究中，表明二甲雙胍還可以有效抑制癌癥細胞的增殖，并殺死腫瘤細胞。 所以，結合當前研究進展來看， 二甲雙胍成為了目前抗癌藥物以及輔助抗癌藥物的最佳選擇之一。 結合消化道腫瘤，如食管癌，胰腺癌以及胃腸癌的二甲雙胍治療效果來看，伴糖尿病患者存在著顯著的生存期延長。 但是，當前對于二甲雙胍， 對非糖尿病腫瘤患者是否同樣存在療效，且劑量的應用量方面，還需要不斷加強研究。雖然目前對于二甲雙胍對于腫瘤的抵抗機制與療效存在著很多的不確定性， 但是隨著醫學領域的創新與科研水平的提升， 還會對于二甲雙胍的抗腫瘤機制進行更加深入的研究分析， 在未來二甲雙胍非常有可能成為治療腫瘤的重要藥物， 從而為腫瘤的治療提供新的方向。