229例人表皮生長因子受體 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者曲妥珠單抗的治療分析

熊炳鈞，呂大鵬#，曹冰清，李艷萍，呂淑貞，馮宇

1首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院乳腺外科，北京 100038

2首都醫科大學附屬兒童疾病研究所呼吸內科，北京 100037

乳腺癌是中國女性發病率最高的惡性腫瘤，每年中國新增乳腺癌病例約160萬，約占全世界的12.2%，雖然其發病率不及歐美國家，但仍呈逐年上升的趨勢。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性轉移性乳腺癌占所有類型晚期乳腺癌的25%～30%，進展較快，復發轉移風險較高，預后較差。曲妥珠單抗是治療HER2陽性乳腺癌的輔助靶向藥物，自問世以來已被廣泛應用，且治療效果確切，被認為是HER2陽性乳腺癌的首選輔助治療用藥之一。目前，國際上已有較多針對曲妥珠單抗治療HER2受體陽性患者效果的研究，但是，關于首診HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者應用曲妥珠單抗治療的效果分析，相關報道尚少。鑒于此，本研究對229例接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在為今后的治療提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年12月至2014年12月江蘇省腫瘤醫院、江蘇省人民醫院、遼寧省腫瘤醫院、山東省腫瘤醫院、衛生部中日友好醫院和首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院共六家三甲醫院收治的HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①均為首診，病理學診斷均明確為HER2陽性（IHC2+、FISH+或IHC3+）且依據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版癌癥分期系統分期為Ⅳ期乳腺癌；②確診時間、年齡、病理分型、轉移灶部位、轉移灶數量、影像學結果、診療過程、隨訪情況及死亡時間等臨床資料完整；③應用曲妥珠單抗治療；④未進行根治性或潛在的根治性手術。排除標準：①既往確診過的乳腺惡性腫瘤；②病史、病理及影像學等臨床資料不完整；③合并其他部位原發性惡性腫瘤；④治療期間或治療后失訪。根據納入和排除標準，本研究共收集229例HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床資料。

1.2 診療方法

所有患者在不同時間接受曲妥珠單抗靶向治療，包括3周或單周方案，可同期或先后進行輔助內分泌治療以及含紫杉醇類、長春瑞濱或其他化療藥物的輔助化療。治療期間，患者定期接受臨床及影像學評估，明確疾病進展情況。采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.0版評價臨床療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。

1.3 隨訪

以患者首次入院確診為HER2陽性Ⅳ期乳腺癌的時間作為隨訪起點，隨訪方式包括門診定期隨訪、電話隨訪和信訪，隨訪至患者死亡或截至2015年12月31日。隨訪內容包括曲妥珠單抗不同線治療、治療方案、是否行輔助化療、是否行輔助內分泌治療、是否出現疾病進展、疾病進展日期，以及疾病進展后的治療方案、是否死亡、死亡時間及死亡原因。記錄患者的總生存時間和無進展生存時間。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為自確診為乳腺癌至PD或隨訪終點?？偵鏁r間（overall survival，OS）定義為自確診為乳腺癌至死亡或隨訪終點。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險回歸模型對HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者預后的影響因素進行單因素和多因素分析。以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

229例HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者均為女性；年齡為26～77歲，中位年齡為52歲；組織學類型：浸潤性導管癌225例，浸潤性小葉癌4例；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）均為陰性者120例，ER和（或）PR陽性者109例；行輔助化療者188例，未行輔助化療者41例；行輔助內分泌治療者90例，未行輔助內分泌治療者139例；化療方案：含紫衫醇類107例，含長春瑞濱49例，其他方案或未接受化療73例；一線采用曲妥珠單抗治療155例，二線采用曲妥珠單抗治療47例，三線及以上采用曲妥珠單抗治療27例。（表1）

表1 HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的臨床特征

2.2 療效及生存情況

隨訪至2015年12月31日，隨訪時間3～84個月，中位隨訪30個月。至末次隨訪，全部患者中共有180例（78.6%）患者呈PD狀態，共有120例（52.4%）患者死亡。229例患者均可評價療效。自初次治療至PD或隨訪結束，8例患者達到CR；94例患者達到PR；106例患者達到SD；21例患者治療期間未出現緩解或穩定，始終處于PD狀態。曲妥珠單抗總體治療的客觀有效率為44.5%，疾病控制率為90.8%。229例患者中，HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者經曲妥珠單抗治療后的中位PFS為10個月（95%CI：8.748～11.252），中位 OS為 29個月（95%CI：27.551～30.449），1、2、5年生存率分別為90.9%、65.9%和9.0%（圖1、圖2）。

圖1 HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS曲線

圖2 HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的OS曲線

2.3 HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者PFS的影響因素分析

將可能與HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者PFS有關的臨床特征（年齡、月經狀態、組織學類型、組織學分級、激素受體狀態、是否行輔助化療、是否行輔助內分泌治療、轉移部位、轉移灶數目、治療方案、曲妥珠單抗不同線治療）納入單因素分析，結果顯示，激素受體狀態和曲妥珠單抗不同線治療均可能與HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS有關（

P

＜0.05）。以單因素分析中

P

＜0.10的因素（年齡、激素受體狀態、是否行輔助內分泌治療和曲妥珠單抗不同線治療）作為自變量，以HER2陽性Ⅳ期乳腺癌的PFS作為因變量，將其納入Cox比例風險回歸模型中進行多因素分析，結果顯示，激素受體狀態陽性（HR=0.619，95%CI：0.429～0.893，

P

=0.010）、曲妥珠單抗一線治療（HR=0.526，95%CI：0.287～0.966，

P

=0.038）是 HER2 陽性Ⅳ期乳腺癌PFS的獨立保護因素。

2.4 HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者OS的影響因素分析

將可能與HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者OS相關的臨床特征（年齡、月經狀態、組織學類型、組織學分級、激素受體狀態、是否行輔助化療、是否行輔助內分泌治療、轉移部位、轉移灶數目、化療方案、曲妥珠單抗不同線治療、進展后是否繼續使用曲妥珠單抗治療）納入單因素分析，結果顯示，激素受體狀態、曲妥珠單抗不同線治療和進展后是否繼續行曲妥珠單抗治療均可能與HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的OS有關。將單因素分析中

P

＜0.10的因素（年齡、激素受體狀態、轉移數量、曲妥珠單抗不同線治療、進展后是否繼續使用曲妥珠單抗治療）作為自變量，以HER2陽性Ⅳ期乳腺癌的OS作為因變量，將其納入COX比例風險回歸模型中進行多因素分析，結果顯示，激素受體狀態陽性（HR=0.607，95%CI：0.409～0.899，

P

=0.013）、曲妥珠單抗一線治療（HR=0.156，95%CI：0.078～0.309，

P

=0.000）、曲妥珠單抗二線治療（HR=0.277，95%CI：0.135～0.567，

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=0.000）是HER2陽性Ⅳ期乳腺癌OS的獨立保護因素。

2.5 曲妥珠單抗不同線治療患者的生存結局

229例HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者中，行曲妥珠單抗一線治療者155例，自初次治療至PD或隨訪結束，CR 6例，PR 71例，SD 66例，未出現緩解或穩定12例，客觀有效率為49.7%（77/155），中位PFS為12個月（95%CI：10.518～13.482），中位OS為32個月（95%CI：28.087～35.913）。采用曲妥珠單抗二線治療者47例，自初次治療至PD或隨訪結束，CR 2例，PR 15例，SD 25例，PD 5例，客觀有效率為 36.2%（17/47），中位 PFS為 9個月（95%CI：6.037～11.962），中位OS為26個月（95%CI：17.501～34.499）。采用曲妥珠單抗進行三線及以上治療者27例，其中，CR 0例，PR 8例，SD 15例，PD 4例，客觀有效率為29.6%（8/27），中位PFS為7個月（95%CI：3.846～10.157），中位OS為15個月（95%CI：12.531～17.469）。曲妥珠單抗不同線治療患者的中位PFS、中位OS比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）（圖3、圖4）。

圖3 曲妥珠單抗不同線治療HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的PFS曲線

圖4 曲妥珠單抗不同線治療HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌患者的OS曲線

2.6 曲妥珠單抗治療進展后續治療情況及結局

229例HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者中，共180例患者經曲妥珠單抗治療進展，其中，109例（60.6%）患者后續治療中繼續使用曲妥珠單抗進行治療，71例（39.4%）患者停止曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗治療進展后繼續使用曲妥珠單抗治療患者的中位生存時間為30個月（95%CI：26.630～33.370），曲妥珠單抗治療進展后停止曲妥珠單抗治療患者的中位生存時間25個月（95%CI：21.695～28.305），差異有統計學意義（

P

＜0.05）（圖5）。

圖5 HER 2陽性Ⅳ期乳腺癌曲妥珠單抗治療進展后續治療OS曲線

3 討論

1984年，德國科學家Ullich首次發現HER2編碼基因。1987年，Slamon在乳腺癌樣本中發現HER2過表達。HER2是由定位于17q12號染色體上的原癌基因編碼的跨膜蛋白，而

HER2

基因擴增可抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖，并增強腫瘤細胞的侵襲力，影響乳腺癌的生長與轉移。相對于其他類型乳腺癌，HER2陽性乳腺癌的惡性程度較高，復發、轉移出現較早，總體預后較差，同時該類型患者的內分泌治療和化學治療效果也均較差。自首個抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗研發成功后，這是一種人源化的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型單克隆抗體，能夠與

HER2

基因調控的細胞受體結合，阻斷細胞信號轉導，選擇性抑制腫瘤細胞的分裂和增殖。曲妥珠單抗被證實在治療HER2陽性乳腺癌方面的效果良好，可以顯著降低患者的復發風險，并延長生存期。世界各國對曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的作用開展了大量的臨床研究。國外進行的5項大型臨床研究（NSABP B-31試驗、NCCTG N9831試驗、HERA試驗、BCIRG 006試驗和FINher試驗）共納入超過13 000例患者，結果顯示，經曲妥珠單抗輔助治療12個月后，乳腺癌的復發風險降低約50%，病死風險降低約33%。

在HER2陽性復發轉移性乳腺癌的治療中，通過對曲妥珠單抗+紫杉醇、曲妥珠單抗+多西他賽、曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱和曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑等聯合治療方案的研究發現，常規化療或芳香化酶抑制劑的基礎上加用曲妥珠單抗治療，不但可以提高腫瘤緩解率，延長中位PFS，還可以延長OS。研究發現，與單獨化療相比，接受曲妥珠單抗聯合化療的患者的10年無病生存率分別為73.3%和62.2%，總生存率分別為84%和75.2%。目前，曲妥珠單抗已成為HER2陽性晚期乳腺癌的標準治療藥物。

在治療晚期乳腺癌方面，國外已有研究對曲妥珠單抗的療效進行了驗證，但目前國內相關研究較少，且病例數量少，隨訪時間短，可查閱文獻數量不多。尤其是對首次就診的Ⅳ乳腺癌病例的研究未見報道。本研究選取國內多個中心收治的首診Ⅳ期HER2陽性乳腺癌病例，統計分析了曲妥珠單抗的治療效果、不同靶向治療策略對疾病預后的影響，也探討了患者個體差異、腫瘤病理特征以及不同聯合治療方案等因素與曲妥珠治療共同影響下疾病的轉歸和預后。

本研究中，229例行曲妥珠單抗治療HER2陽性Ⅳ期乳腺癌的客觀有效率為44.5%，中位PFS為10個月，中位OS為29個月。接受曲妥珠單抗不同線治療患者的中位PFS和中位OS比較，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。同時，單因素和多因素分析結果均顯示，曲妥珠單抗不同線治療是HER2陽性Ⅳ期乳腺癌PFS和OS的獨立影響因素。提示在治療HER2陽性Ⅳ期乳腺癌的過程中應用曲妥珠單抗治療療效明確，且越早應用曲妥珠單抗，患者的生存獲益越大。在早前臨床實踐中，部分患者受制于經濟條件，首診時并未行曲妥珠單抗靶向治療，這部分患者的疾病進展風險無疑更高。但隨著中國經濟發展和醫保制度的逐漸完善，曲妥珠單抗的可及性已大大改善，應將其作為晚期乳腺癌治療的首選藥物，各學術機構指南也對此進行了推薦。本研究中，229例HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者中，有180例患者經曲妥珠單抗治療后發生進展，其中，109例（60.6%）患者在后續治療中繼續使用曲妥珠單抗進行治療，71例（39.4%）患者停止曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗治療進展后繼續曲妥珠單抗和停止曲妥珠單抗治療患者的中位OS比較，差異有統計學意義（

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＜0.05）。提示HER2陽性Ⅳ期乳腺癌患者行曲妥珠單抗治療進展后繼續應用曲妥珠單抗仍有生存獲益。目前，有研究顯示，曲妥珠單抗治療進展后，繼續使用曲妥珠單抗持續抑制HER2通路仍能使患者獲得生存獲益，本研究結果與以上研究結果相吻合。本研究的多因素分析結果顯示，激素受體狀態、曲妥珠單抗不同線治療均是HER2陽性Ⅳ期乳腺癌PFS、OS的獨立影響因素，提示在多因素的共同影響下，激素受體陽性Ⅳ期乳腺癌患者的預后仍優于激素受體陰性患者，并且較早應用曲妥珠單抗治療的患者可獲得較長的PFS，并獲得更大的生存獲益。近年來，抗乳腺腫瘤藥物愈發多樣，依據2020年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌治療指南，對HER2陽性晚期乳腺癌建議使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療，而對于曲妥珠單抗治療無效的晚期HER2陽性乳腺癌患者，推薦使用吡咯替尼聯合卡培他濱、拉帕替尼聯合卡培他濱或T-DM1單藥。本研究中，因納入病例的時間較早，帕妥珠單抗、吡咯替尼和拉帕替尼等新藥的可及性尚不足以支持大范圍應用，同時受經濟因素的影響，彼時使用上述較新抗腫瘤藥物的患者數量極少，故本研究尚無法針對以上藥物對患者PFS、OS的影響進行評估，需要進一步的多中心研究進行補充。在所有病例中，雖然有部分患者受制于個體差異、經濟條件，實際治療方案與臨床指南推薦相比有所差異，但大部分患者仍依據指南接受了規范的紫杉醇/多烯紫杉醇+曲妥珠單抗（TH）方案或紫杉醇/多烯紫杉醇+卡培他濱+曲妥珠單抗（TXH）方案以及長春瑞濱+曲妥珠單抗（NH）方案治療。故本研究在對不同化療方案對患者生存的影響進行分析時，將患者按照含紫杉醇聯合化療、含長春瑞濱聯合化療和其他治療方案三類進行分層，單因素分析結果提示不同的聯合治療方案與HER2陽性Ⅳ期乳腺癌的OS、PFS可能無關（

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＞0.05），說明本研究中不同的輔助化療方案給予患者的生存獲益大體上是相同的。以上結論可能受患者年齡、臨床特征等個體差異的影響。同時，有研究顯示，曲妥珠單抗聯合化療具有協同或疊加作用。鑒于本研究屬于回顧性研究且納入病例有限，無法前瞻性、大樣本地探討個體化療方案聯合曲妥珠單抗治療與疾病轉歸的關系，該問題有待進一步研究來驗證。