局部中晚期宮頸癌宮旁插植放療的臨床療效觀察△

楊文翠，趙林#，田曉剛，任錦霞，羅莉，安永偉，張騫文

甘肅省腫瘤醫院1放療科，2婦瘤科，蘭州 730050

局部中晚期宮頸癌（ⅡB～ⅢB期）的標準治療模式為同步放化療。近10年來宮頸癌放療技術雖然取得了較大的改進，然而腫瘤未控制或局部復發仍是局部中晚期宮頸癌患者治療失敗的主要原因。如果僅采用單純外照射，ⅠB～ⅡA期宮頸癌的局部失敗率為5%～10%，ⅡB～ⅢB期宮頸癌的局部失敗率達40%，但影像引導的后裝治療可使患者的3年生存率提高至90%。近距離后裝治療是局部晚期宮頸癌患者放射治療中最重要的方法，能夠提高宮頸癌的根治性放療療效，降低正常組織的不良反應，具有較高的治療價值。局部晚期宮頸癌經體外照射后腫瘤消退不滿意，對于宮旁受侵或腫塊較大的患者，傳統后裝治療因管腔覆蓋范圍限制和危及器官的劑量限制，導致宮旁劑量欠量，腫塊劑量分布不均勻，易出現腫瘤復發或宮旁復發和未控。研究顯示，局部晚期宮頸癌近距離治療聯合宮旁插植治療可取得較好的局部控制率，降低局部復發的風險，并降低危及器官受量。但由于目前能夠開展宮旁插植治療的中心較少，且無大宗的數據報道，如何提高宮旁受侵患者的局部控制率是臨床面臨的一大難題。因此，本研究探討了腔內聯合宮旁插植治療（intracavitary and para-cercix interstitial brachytherapy，IC/ISBT）和腔內后裝治療（intracavitary brachytherapy，ICBT）對局部中晚期宮頸癌的臨床療效，旨在為臨床治療宮旁受侵患者提供更好的治療方案，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月1日至2019年5月31日甘肅省腫瘤醫院收治的100例宮頸癌患者。納入標準：①經病理檢查確診為宮頸癌；②無遠處轉移；③腫瘤直徑為2～7 cm；④無放射治療禁忌證；⑤無其他器質性或精神疾病；⑥年齡為18～70歲；⑦2009版國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為ⅡB～ⅢB期；⑧經體外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）50 Gy/25 f后腫瘤消退不明顯且宮旁受侵。排除標準：①合并惡病質，一般情況差，不能耐受同步放化療；②合并感染；③合并嚴重的心血管、消化系統、泌尿系統疾病；④合并其他惡性腫瘤；⑤接受姑息治療；⑥因各種原因不能完成治療。患者的年齡為27～63歲，中位年齡為49歲。所有入組患者均有明確的病理結果及臨床分期，卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分。采用隨機數字表法將患者分為ICBT組和IC/ISBT組，每組50例。兩組患者的病理分型、分化程度、FIGO分期、年齡、初始腫瘤直徑比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方式

1.2.1 體外照射治療兩組患者的體外放療均采用調強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）。患者在進行計算機斷層掃描（CT）定位前空腹3 h，CT定位前1 h飲用含有泛影葡胺的鹽水800～1000 ml，憋尿；定位前1天口服通便潤腸藥（麻仁潤腸丸或乳果糖口服液）排空直腸。然后行CT掃描，圖像傳至Oncentra計劃系統，勾畫臨床靶區（clinical target volume，CTV）和大體腫瘤靶區（grass target volume，GTV），CTV包括全子宮和髂內外、髂總、骶前（宮底韌帶未受侵時包括骶椎1～骶椎3前方水平約1 cm，若宮底韌帶受侵則包括全部骶椎前區域）、閉孔淋巴結引流區，50 Gy/25 f，對于影像診斷為陽性轉移的淋巴結，局部補量至60 Gy/25 f。體外放療在Elekta直線加速器中進行。兩組患者外照射結束后開始進行內照射治療，放療期間給予奈達鉑周療增敏治療，25 mg/m，5～6次。

1.2.2 IC/ISBT治療 對患者進行婦科檢查、盆腔CT/磁共振成像（MRI）檢查，評估療效后實施后裝治療。具體IC/ISBT治療方法：①治療前常規給予清潔灌腸、留置導尿管、排空膀胱；②患者在后裝治療室內，取截石位，局部碘伏消毒，鋪無菌洞巾，陰道穹窿處填塞5%利多卡因紗布，局部麻醉3～5 min；③采用子宮探針探查宮腔位置和深度后，于中央置入宮腔管，根據婦科查體及影像資料在周圍病灶和宮旁組織中進行布針（針間距為1.0～1.5 cm，直徑為1.2 mm，平均進針深度為3～6 cm，每次治療時使用的針數為4～8針）；④待施源器植入后向膀胱內注入120～150 ml生理鹽水（圖1）；⑤行CT掃描，層厚為3 mm，將圖像傳至Oncentra Brachy Therapy計劃系統，后裝源為銥192（Ir）治療源；⑥依據歐洲放射治療與腫瘤學會（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）提出的靶區勾畫原則，結合臨床婦科檢查以及MRI/CT等輔助檢查，明確腫瘤大小及范圍；根據美國近距離照射治療協會（America Brachytherapy Society，ABS）及ESTRO指南勾畫高危臨床靶體積（high-risk clinical target volume，HR-CTV）和危及器官（直腸、膀胱）；⑦利用Oncentra Plan 4.1三維治療計劃系統進行計劃設計，采用模擬退火逆向優化方式，總劑量為24 Gy/4 f，單次劑量為6 Gy，每周2次。

圖1 IC/ISBT（宮腔管加插植針）示意圖及靶區和劑量圖

1.2.3 ICBT治療后裝治療前的操作同1.2.2。具體ICBT治療方法：①治療前常規給予清潔灌腸、留置導尿管、排空膀胱；②患者在后裝治療室內，取截石位，局部碘伏消毒，鋪無菌洞巾，陰道穹窿處填塞5%利多卡因紗布，局部麻醉3～5 min；③采用子宮探針探查宮腔位置和深度后，于中央置入宮腔管，周邊置入穹窿管，陰道用無菌紗布填塞固定；④待施源器植入后向膀胱內注入120～150 ml生理鹽水（圖2）；⑤行CT掃描，層厚為3 mm，圖像傳至Oncentra Brachy Therapy計劃系統，后裝源為Ir治療源；⑥靶區及治療計劃同1.2.2。

圖2 ICBT（宮腔管加卵圓管）示意圖及靶區和劑量圖

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效兩組患者均于治療后1個月復查，依據婦科查體及液基薄層細胞學檢查（thinprep cytology test，TCT）和盆腔 MRI結果，采用世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準評估兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少持續4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤體積縮小≥50%，至少持續4周；疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤體積縮小＜50%或增大≤25%，至少持續4周；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤體積增大＞25%或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 放射性并發癥采用美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性損傷分級標準對患者的放射性損傷進行評價。放射性皮炎分為1～3級，放射性直腸炎分為0～4級，放射性膀胱炎分為0～4級。

1.4 隨訪

治療結束后1個月開始隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪截止時間為患者治療結束后1年。采用門診復查和電話方式進行隨訪。隨訪內容為婦科檢查、盆腔MRI或CT、腹部超聲、胸部CT、TCT、腫瘤標志物檢查等。隨訪率為100%，無失訪患者。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗。以

P

＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

IC/ISBT組患者的CR率為96.0%（48/50），高于ICBT組的88.0%（44/50），差異有統計學意義（

χ

=3.976，

P

=0.045）。IC/ISBT組患者的ORR為98.0%（49/50），高于ICBT組的92.0%（46/50），差異有統計學意義（

χ

=3.952，

P

=0.048）。

2.2 腫瘤復發或轉移率的比較

治療后6個月，IC/ISBT組患者的腫瘤復發或轉移率為4.0%（2/50），低于ICBT組的16.0%（8/50），差異有統計學意義（

χ

=4.491，

P

=0.032）。（表2）

表2 兩組患者的腫瘤復發及轉移情況

2.3 并發癥發生率的比較

兩組患者放射性皮炎和放射性膀胱炎的發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。IC/ISBT組患者放射性直腸炎的發生率低于ICBT組，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者并發癥發生情況的比較[ n（%）]

3 討論

近距離治療在局部晚期宮頸癌的根治性放療中具有非常重要的地位。近距離治療分為IC/ISBT和組織間插植放療。近年來，隨著三維近距離治療的廣泛應用，局部晚期宮頸癌的治療效果明顯提高。但是，對于初始腫塊較大、宮旁受侵的患者，外照射后腫塊消退仍不理想，采用常規三管式腔內后裝治療存在靶區覆蓋不全、宮旁欠量及陰道欠量等問題，且易導致正常組織受照劑量過高而出現放射性直腸炎、放射性膀胱炎，后期將導致局部未控或復發。近年來，隨著組織間插植放療的廣泛應用，其在局部晚期宮頸癌的治療中具有非常重要的作用。多項研究結果顯示，IC/ISBT對局部晚期、腫瘤體積較大及宮旁受侵的宮頸癌患者療效顯著，可明顯提高HR-CTV D、D劑量，提高靶區適形度，降低危及器官（直腸、膀胱、乙狀結腸）的D，從而使放射性直腸炎、放射性膀胱炎的發生率明顯下降，提高患者的整體腫瘤控制率。

林霞等研究結果顯示，局部晚期宮頸癌（ⅡB期外照射后局部殘留病灶直徑≥5 cm）患者采用常規后裝治療雖然可以保證正常組織達到劑量限制要求，但容易導致HR-CTV劑量不足；采用插植治療聯合傳統后裝治療方式，不僅可以滿足正常組織的劑量限制要求，且可以滿足HR-CTV D劑量，得到更好的靶區適形度。郭偉等研究結果顯示，對于局部晚期宮頸癌患者，組織間插植放療的臨床療效優于腔內后裝放療。IC/ISBT組患者的HRCTV靶區覆蓋率明顯高于ICBT組（

P

=0.000），而兩組患者的異質性指數（heterogeneity index，HI）比較，差異無統計學意義（

P

=0.917）。IC/ISBT組患者的膀胱 D、D劑量均低于 ICBT組（

P

=0.015、0.023）。IC/ISBT組患者的直腸D劑量低于ICBT組（

P

=0.040），D劑量也低于ICBT組，但差異無統計學意義（

P

=0.070）。兩組患者的總治療時間比較，差異無統計學意義（

P

=0.500）。基于以上研究可以看出，與ICBT相比，IC/ISBT能夠增加臨床靶區受照劑量，減少危及器官受照劑量，從而提高近期緩解率和控制率，降低局部復發率，減少放射性直腸炎、放射性膀胱炎的發生。但插植治療屬于有創治療，對操作者的要求較高。本研究結果顯示，IC/ISBT組患者的CR率為96.0%，高于ICBT組的88.0%，差異有統計學意義（

P

＜0.05）；IC/ISBT組患者的ORR為98.0%，高于ICBT組的92.0%，差異有統計學意義（

P

＜0.05）；IC/ISBT組患者的腫瘤復發或轉移率為4.0%，低于ICBT組的16.0%，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。說明IC/ISBT治療局部晚期宮頸癌的近期療效和局部控制率優于ICBT，分析原因如下：插植放療過程中，腔內管進入宮腔，插植針直接植入腫瘤組織和宮旁組織，根據腫瘤大小和形狀進行布針，依據后裝治療劑量的特征（平方反比定律原則），高照射劑量在腫瘤及宮旁等高危區域，對腫瘤組織的殺傷作用強，且對危及器官（直腸、膀胱）的照射劑量較低，降低了危及器官的受照劑量，從而提高了腫瘤組織的完全緩解率，降低了復發及轉移率。既往研究顯示，當HR-CTV D＞87 Gy時，局部復發率＜5%；當HR-CTV D＜87 Gy時，局部復發率＞20%。Fokdal等對局部晚期宮頸癌患者采用IC/ISBT和ICBT治療，結果顯示，IC/ISBT組的HR-CTVD為（92±13）Gy，高于ICBT組的（83±14）Gy，而正常組織器官（直腸、膀胱等）的劑量并未增加，且IC/ISBT組患者的直腸、膀胱受照劑量略低于ICBT組。Yoshida等研究認為，腔內近距離放療適用于HR-CTV＜4 cm×3 cm×3 cm的腫瘤，而當HR-CTV體積超過此閾值時，ICBT治療可能存在靶區覆蓋不全的問題，影響患者的治療效果。而IC/ISBT可使這部分患者獲益，且降低危及器官的受照劑量。由此可見，采用IC/ISBT治療可明顯提高宮旁受侵患者的靶區覆蓋率，且降低危及器官的受照劑量，降低局部復發率。本研究結果顯示，IC/ISBT組患者放射性直腸炎的發生率為14.0%，低于ICBT組的32.0%，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。分析原因如下：IC/ISBT治療使靶區勾畫的適形度進一步提高，從而降低了直腸受照劑量，因此IC/ISBT組患者放射性直腸炎的發生率較低。兩組患者放射性皮炎的發生率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。考慮原因是插植治療為近距離治療，皮膚照射劑量極微，而兩組患者的外照射均為IMRT，因此放射性皮炎的發生率無明顯差異。IC/ISBT組患者放射性膀胱炎的發生率為30.0%，與ICBT組的28.0%比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。分析原因如下：插植治療在甘肅省腫瘤醫院放療科開展了近10年，操作過程中一般膀胱損傷較少，且兩組患者后裝治療前均留置尿管，治療中均給予膀胱注入生理鹽水120～150 ml，均能較好地保護膀胱。因此在后裝治療過程中，膀胱的靶區勾畫、劑量及計劃設計無明顯區別，即使采用IC/ISBT治療，膀胱炎的發生率也沒有明顯降低，因此兩種方法治療后膀胱炎的發生率無明顯差異。

目前，開展插植治療的中心較多，但IC/ISBT治療需要臨床醫師具有一定的操作經驗，在插植針植入過程中應避免刺入腸管、膀胱等危及器官，避免引發感染、出血等并發癥。部分中心在超聲引導下進行插植治療，但因超聲易受腸管等空腔器官的影響，本研究前期行超聲引導下插植，后期在CT引導下進行，可避免穿孔及出血的發生，減少插植操作的時間，減少插植針數。插植針分布應盡量均勻，根據病變大小選擇合理的插植針數。本研究中，出現穿孔1例，出血3例，穿孔在CT引導下調整插植針后可避免，出血經陰道紗布填塞后停止，均未發生嚴重的不良事件。

綜上所述，腫塊較大、宮旁劑量不足是導致宮頸癌根治性放療后局部未控或復發的主要因素。傳統后裝治療很難兼顧原發腫瘤及宮旁受量，導致靶區覆蓋不全，腫瘤及宮旁欠量。而IC/ISBT能夠明顯提高宮旁組織的劑量，提高靶區的覆蓋率和適形度，且不增加放射性損傷。因此，IC/ISBT在宮旁受侵的局部晚期宮頸癌患者的治療中體現出了劑量學優勢，需根據放療前、后裝治療前病變大小、范圍以及宮頸、宮旁的實際情況選擇合適的施源器，并制訂詳細的插植治療方案，從而使靶區得到良好的劑量覆蓋，更好地保護正常組織器官，減少并發癥，從而提高腫瘤的控制率和患者的生存率。由于本研究樣本量較少，其長期療效及并發癥等需要進一步加大樣本量、延長隨訪時間進行驗證。