熱放化療治療局部晚期宮頸癌的療效及安全性分析

張志臣，李悅，黃磊，饒珺，丁竟成

信陽市中心醫院婦科，河南 信陽 464000

宮頸癌是常見的婦科腫瘤，占生殖系統惡性腫瘤的50%以上，研究表明，宮頸癌是全球排名第三的女性惡性腫瘤，病死率位居女性惡性腫瘤首位。臨床治療局部晚期宮頸癌較為困難，以放化療為主的綜合治療方式仍是臨床治療首選，但研究指出，單純放化療效果并不十分理想，部分患者5年生存率依然較低，認為療效不佳的主要原因是腫瘤局部控制不理想或放化療后復發，因此如何提高局部晚期宮頸癌的局部控制率是目前臨床治療的重難點。熱療是繼放療、化療、免疫治療等的一種新型抗腫瘤治療方式，主要利用熱效應升高腫瘤組織溫度，并維持一段時間，以達到殺滅腫瘤細胞的效果，且不損傷正常組織。熱療不僅能夠有效殺滅腫瘤細胞，還可以與放化療發揮增效互補作用，增強其敏感性，提高機體免疫力，減少機體不良反應。既往相關研究顯示，熱療聯合放療能夠提高局部晚期宮頸癌的緩解率及總生存率。上述研究結果提示了放療、化療、熱療三聯模式即熱放化療治療晚期宮頸癌的臨床效果。基于此，本研究回顧性分析90例局部晚期宮頸癌患者的病歷資料，以單純放化療為對照，旨在探討熱放化療治療局部晚期宮頸癌的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年1月信陽市中心醫院收治的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：符合宮頸癌診斷標準；病理學或細胞學檢查證實國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為ⅡB～ⅣA期的宮頸癌；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；臨床資料及隨訪資料完整。排除標準：血液系統疾病；免疫系統疾病；急性或慢性感染；精神疾病；心、肝、腦、腎等嚴重臟器功能不全或障礙；哺乳期或妊娠期婦女；發生遠處轉移；存在其他原發性惡性腫瘤；生存時間不足3個月；無法完成隨訪。根據納入、排除標準，共納入90例宮頸癌患者，按治療方式不同分為熱放化療組50例和單純放化療組40例。熱放化療組患者，年齡35～68歲，平均（52.08±9.11）歲；病理類型：鱗狀細胞癌38例，腺癌12例；FIGO分期：ⅡB期10例，ⅢA期16例，ⅢB期15例，ⅣA期9例。單純放化療組患者，年齡33～69歲，平均（51.92±8.79）歲；病理類型：鱗狀細胞癌34例，腺癌6例；FIGO分期：ⅡB期8例，ⅢA期12例，ⅢB期12例，ⅣA期8例。兩組患者年齡、病理類型、FIGO分期比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

單純放化療組患者予以放療聯合化療，采用模擬定位機確定放療部位，后使用西門子primus 6 MVX線對患者進行全盆腔不規則前后野等中心放療，并行直腸鉛擋，補充腔內放療，盆腔前后野位置劑量為55 Gy，盆腔中央部位劑量為25 Gy；若宮旁浸潤出現團塊狀，野外照射劑量為10～15 Gy；若陰道浸潤出現團塊狀，照射劑量為32～48 Gy，每周進行1次放療，共放療5次。同步予以化療方案，第1～3天，順鉑75 mg/m，3周為1個療程。

熱放化療組患者在單純放化療組基礎上予以熱療，外照射1周后進行盆腔深部熱療，采用體外高頻熱療機，設置13.6 MHz，治療深度25 cm，治療直徑21 cm，每次1 h，每周1次，共5次，熱療后1 h內開始放療。采用光纖測溫儀進行測溫，通過陰道將光纖探頭置入宮頸口，依據測溫系統數據及患者情況調整，使腫瘤局部溫度保持在41～42℃。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST），以腫瘤的兩個垂直直徑乘積變化評估療效。完全緩解：CT、MRI等影像學結果未見腫瘤或僅觀察到條索狀影；部分緩解：影像學結果顯示腫瘤明顯縮小，腫瘤垂直直徑乘積減少≥30%；穩定：影像學結果無明顯變化，腫瘤垂直直徑乘積減少＜30%且≥20%；進展：影像學結果顯示有新腫瘤病灶出現，腫瘤垂直直徑乘積增大。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物兩組患者均于治療前后抽取外周靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min后收集血清，采用酶聯免疫吸附法檢測鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.3.3 不良反應依據美國腫瘤放射治療協作組放射損傷分級標準及血液學毒性評價標準，將不良反應分為0～4級，比較兩組患者不良反應發生情況。

1.3.4 隨訪對患者進行為期5年的隨訪，隨訪截止時間為2020年1月，每3個月進行一次，采用門診、電話、走訪等形式，以CT、MRI、血常規等項目檢查結果結合患者主訴、臨床癥狀、影像學等綜合判斷遠期療效。以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組3年及5年生存率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 療效的比較

熱放化療組患者的有效率為84.00%（42/50），明顯高于單純放化療組的55.00%（22/40），差異有統計學意義（

χ

=9.097，

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的療效

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者SCC-Ag、CEA水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者SCC-Ag、CEA水平均較治療前下降（

P

＜0.05），且熱放化療組患者SCC-Ag、CEA水平均明顯低于單純放化療組（

P

＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者≥3級白細胞減少、紅細胞減少、泌尿系統反應、肝腎功能減退不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；熱放化療組患者≥3級消化道反應發生率明顯低于單純放化療組，差異有統計學意義（

P

＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者≥ 3級不良反應發生情況的比較

2.4 遠期生存率的比較

熱放化療組患者3年、5年生存率分別為62.00%（31/50）、36.00%（18/50），單純放化療組患者3年、5年生存率分別為57.50%（23/40）、32.50%（13/40），兩組比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。

3 討論

宮頸癌是中年女性常見的惡性腫瘤，隨著生活習慣、飲食結構的變化，宮頸癌的發病率呈逐年上升及年輕化趨勢。晚期宮頸癌腫瘤體積大，腫瘤細胞內部供血不足，處于缺氧狀態，對放射線敏感性較低，但加大劑量會明顯增加不良反應，因此同步放化療是臨床治療局部晚期宮頸癌的標準方案。多數研究報道指出，放化療改善Ⅰ～Ⅱ期患者療效顯著，但對于晚期宮頸癌患者，放化療難以獲得理想的局部控制率及生存率。一項系統性回顧性Meta分析顯示，同步放化療相較于單純放療治療Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者，僅提高3%的5年生存率，因此臨床急需通過改變治療模式以提高臨床療效。

放療無法殺滅照射野之外的局部或亞臨床轉移病灶，而這些病灶亦是腫瘤擴散或復發的根本原因，同時宮頸癌對于放射線的敏感性還受到腫瘤病理類型、感染等多種因素影響，因此放療對局部晚期或中晚期宮頸癌療效較差，而同步放化療相較于單純放療能顯著提高遠期生存率，療效改善有限。國外一項相關研究提示了熱療與放化療的增效協同作用。亦有研究表明，局部熱療方案聯合順鉑化療能夠顯著改善局部晚期宮頸癌的療效及生存率，且未顯著增加不良反應。上述大多數研究報道均是在單純放化療或化療基礎上聯合熱療探討療效，而直接比較熱放化療與同步放化療的文獻報道較為少見。本研究比較兩種方式對局部晚期宮頸癌患者的近遠期療效及安全性。研究結果顯示，熱放化療組的有效率明顯高于單純放化療組，熱放化療相較于單純放化療治療局部晚期宮頸癌療效更佳，在傳統放化療基礎上增加熱療能夠明顯提高近期療效。體外研究表明，熱療能夠增加放療療效的1.5～5.0倍，因此其也被稱為最具潛力的放射增敏劑，熱療聯合放療能夠有效抑制宮頸癌Hela細胞的增殖生長，加速血流，提高組織再氧合，從而使其對放療更加敏感；除此之外，熱療還會損傷腫瘤微血管，造成腫瘤選擇性破壞，腫瘤細胞血流的減少使其在熱療中獲得更高溫度；同時熱療還能夠提高化療藥物療效。相關研究指出，SCC-Ag、CEA在宮頸癌患者中水平顯著高于正常人，其可作為病情的檢測特異性指標。本研究選取上述兩個指標作為血清腫瘤標志物，研究結果表明，治療后熱放化療組患者SCC-Ag、CEA水平均明顯低于單純放化療組，說明熱放化療較單純放化療改善血清腫瘤標志物水平、控制腫瘤體積效果更加顯著，進一步證實熱放化療臨床效果更優異的結論。分析原因認為，熱放化療治療宮頸癌可通過上調Bcl-2相關X蛋白（B cell lymphoma/leukemia-2 associated X protein，BAX）表達，促進細胞凋亡，抑制

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基因突變，以提高腫瘤細胞對放化療的敏感性。本研究比較兩組患者的遠期療效，結果顯示，熱放化療組患者3年、5年生存率與單純放化療組比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），說明熱放化療相較于單純放化療治療局部晚期宮頸癌雖能提高近期療效，但并未顯著提高遠期生存率。比較兩組患者的不良反應（≥3級）發生情況可知，兩組患者白細胞減少、紅細胞減少、泌尿系統反應、肝腎功能減退不良反應發生率比較，差異均無統計學意義，但熱放化療組患者消化道反應發生率明顯低于單純放化療組。有學者認為，熱療能夠提高機體免疫力及抵抗力，因此不良反應較少，既往關于宮頸癌放化療的不良反應主要為胃腸道反應、泌尿系統反應等。Heijkoop等分析138例局部晚期宮頸癌患者在放療5周的不良反應，結果發現腹瀉及腸痙攣發生率呈明顯上升趨勢，并在第5周達到頂峰，因此認為腸痙攣及腹瀉是放療最重要的不良反應。本研究中熱放化療組患者消化道不良反應發生率明顯更低，說明熱放化療能夠改善放化療消化道不良反應，熱放化療提高療效的同時，亦是一種安全的治療模式。

綜上所述，相較于單純放化療，熱放化療能夠提高局部晚期宮頸癌的近期療效，降低血清腫瘤標志物水平，并減少放化療所致的消化道不良反應。本研究尚存在不足之處，還有待廣大學者延長隨訪時間，同時開展多中心合作，探討熱放化療對患者遠期生存是否具有提高作用，以得出更加精準的研究結論。