吡非尼酮聯(lián)合乙酰半胱氨酸對特發(fā)性肺纖維化的影響研究

展鵬

江蘇省興化市中醫(yī)院呼吸科，江蘇興化 225700

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是臨床上的一種呼吸道疾病，其具有預后效果較差、危害程度偏高、發(fā)病機制不清等特點。 該病通常由普通型間質(zhì)性肺炎發(fā)生病理變化而最終轉(zhuǎn)變成慢性炎癥性肺部疾病， 并且該病的發(fā)病原因也較難查清[1]。 該病在臨床上普遍存在預后效果極差的情況，因此患者的心理和家庭這兩方面都承受著該病帶來的巨大壓力和負擔， 長久發(fā)展后可能導致患者喪失對康復的期望，家庭深陷泥潭，顯而易見尋找到一種有效性和安全性均達標的治療方法， 對患者和社會都具有重大的現(xiàn)實意義。 這些年來該病的發(fā)病率逐年增高，越來越引起廣大群眾的注意，該病的患者規(guī)模不斷擴大，所以針對患者的醫(yī)療需求和康復期望， 醫(yī)護生命安全人員必須作出有效地響應。 有研究表明特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的存活率僅為31%，很顯然該病對患者的生命安全已形成巨大的威脅[2]。臨床上針對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的治療主要以抗炎手段為主， 通常以糖皮質(zhì)激素和細胞毒類藥物對患者進行藥物治療，目前并未發(fā)現(xiàn)特效藥的存在。 目前藥物治療雖然有一些效果，但是效果并不明顯，并未達到可以有效治愈的程度[3]。 有些患者在用藥后還會出現(xiàn)較為嚴重的不良反應，重新尋找有效的藥物治療已經(jīng)刻不容緩。 對此，該研究對該院2018 年1 月—2021 年 4 月收治的31 例此類疾病患者給予吡非尼酮與乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療， 取得理想效果。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究醫(yī)學倫理委員會審核批準。 隨機抽該院收治的62 例特發(fā)性肺纖維化患者作為該次研究對象，在隨機數(shù)表法下對上述研究對象進行平均分組，每組31 例。 對照組男 16 例，女 15 例；年齡 40～73 歲，平均（54.34±8.34）歲；病程 2～7 年，平均（3.75±0.59）年；體質(zhì)量 40～70 kg，平均（53.42±2.30）kg。 觀察組男 18 例，女 13 例；年齡 42～75歲，平均（54.38±8.31）歲；病程1～9 年，平均（3.69±0.46）年；體質(zhì)量 43～69 kg，平均（53.45±2.27）kg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化分類和診斷標準》[4]相關要求者；病程不低于3 個月且未合并其他慢性心肺與肝腎功能不全疾病者；知曉研究內(nèi)容，患者愿意參與，且家屬在同意書上簽字。

排除標準：伴有其他部位感染患者；合并嚴重并發(fā)癥患者；近期應用皮質(zhì)固醇與免疫抑制劑藥物患者；伴有支氣管哮喘疾病患者；伴有慢性阻塞性肺疾病患者；伴有支氣管擴張或其他肺部疾病患者；合并惡性腫瘤患者；不愿參與或者中途退出研究患者；臨床資料不完整患者。

1.2 方法

予以對照組患者乙酰半胱氨酸片 （國藥準字H20057334，規(guī)格：600 mg/片）治療，飯后服用 1 片，口服用藥 3 次/d。

予以觀察組患者吡非尼酮 （國藥準字H20133375，規(guī)格：0.2 g/片）+乙酰半胱氨酸片治療，其中乙酰半胱氨酸片的用藥方法、劑量、次數(shù)等同于對照組，吡非尼酮口服用藥 3 次/d，2 片/次，飯后用藥。 兩組患者都需連續(xù)治療4個月。

1.3 觀察指標

檢測并記錄兩組患者治療前后的肺部功能指標與肺纖維化指標， 其中肺部功能指標包括最大呼氣流量（PEF）、一秒用力呼氣容積（FEV1）；肺纖維化指標涉及Ⅲ型膠原（Ⅲ-C）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、透明質(zhì)酸（HA）3 項。

1.4 評定標準

以 《特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治循證指南》 為參照標準，對兩組患者臨床治療效果進行科學評定，具體評價標準如下：①顯效：經(jīng)治療，患者咳嗽癥狀消失不見，活動后不見呼吸困難、發(fā)紺癥狀，雙肺底未查出高調(diào)爆裂音；②有效：經(jīng)治療，患者存在陣發(fā)性咳嗽，處于安靜狀態(tài)，并不見呼吸困難癥狀，輕微活動后出現(xiàn)發(fā)紺癥狀；③無效：經(jīng)治療，患者咳嗽癥狀明顯加重，活動后呼吸困難、發(fā)紺癥狀明顯加劇， 雙肺底高調(diào)爆裂音明顯。 臨床治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，進行t 檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，進行 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺部功能指標比較

經(jīng)治療，觀察組較對照組肺部功能指標更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者肺部功能指標比較（）Table 1 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients ()

表1 兩組患者肺部功能指標比較（）Table 1 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients ()

組別PEF（L/s）治療前 治療后FEV1（L）治療前 治療后對照組（n=31）觀察組（n=31）t 值P 值3.27±0.55 3.20±0.48 0.534 0.595 3.77±0.38 4.76±0.28 11.678＜0.001 1.56±0.19 1.58±0.10 0.519 0.606 2.07±0.21 2.39±0.32 4.655＜0.001

2.2 兩組患者肺纖維化指標比較

治療前兩組患者肺纖維化指標比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA 指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者肺纖維化指標比較[（），μg/L]Table 2 Comparison of pulmonary fibrosis indexes between the two groups [（），μg/L]

表2 兩組患者肺纖維化指標比較[（），μg/L]Table 2 Comparison of pulmonary fibrosis indexes between the two groups [（），μg/L]

組別對照組（n=31）觀察組（n=31）t 值P 值Ⅲ-C治療前 治療后163.45±30.23 163.50±30.21 0.007 0.995 147.29±29.45 132.23±26.56 2.114 0.039Ⅳ-C治療前 治療后145.30±12.10 145.39±11.92 0.030 0.977 136.23±13.47 126.78±15.96 2.519 0.014 HA治療前 治療后340.39±92.78 340.42±91.82 0.001 0.999 301.28±39.45 274.59±21.23 3.317 0.002

2.3 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組臨床治療總有效率（93.55%）高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]Table 3 Comparison of clinical treatment effects between the two groups of patients [n(%)]

3 討論

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是下呼吸道彌漫性炎癥疾病，抗腫瘤藥物、抗菌藥物、放射線與霉菌塵埃吸入、硫酸、硝酸和鹽酸煙霧吸入、放射性損害等都可能誘發(fā)此病，若炎癥侵犯患者肺泡壁與鄰近肺泡腔后， 會引起肺泡間隔變厚與肺纖維化癥狀， 以進行性呼吸困難、 進行性低氧血癥、消瘦、乏力、關節(jié)疼痛、低熱以及Velcro 啰音為主要臨床癥狀，不及時加以治療，病情可能進展成呼吸衰竭，增加患者致死風險，值得臨床多加重視。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中相對常見，屬于其中1 個分型，以炎細胞浸潤與成纖維細胞聚合為主要病理表現(xiàn)，臨床對于該病的發(fā)生機制并不明確，有專家學者研究后，指出該病的發(fā)生離不開機體細胞因子、生長因子以及趨化因子[5]。 通常，細胞抑制可相互作用在靶細胞表面受體中，并轉(zhuǎn)化成生物信號，傳導到細胞內(nèi)，激活胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)，從而有效調(diào)控胞內(nèi)基因表達。 實際上，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是肺部炎癥的一種，在臨床中往往給予CT+病理切片診斷，臨床經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)不少特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化患者合并自身免疫性病癥，比如肺部特征同特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化十分相似的硬皮病，所以臨床認為其是一種自身免疫性疾病[6]。 另外，也有部分患者會出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥， 臨床亦可檢查出抗核抗體等自身抗體，發(fā)現(xiàn)免疫復合物，在整個循環(huán)過程中，這些免疫復合物都會沉積附著在患者肺泡毛細血管壁上，激發(fā)肺巨噬細胞，釋放出諸多趨化因子，最終造成了肺纖維化癥狀， 但是機體受到炎癥細胞與成纖維細胞的影響，細胞增殖與分化速度加快，會在一定程度上加重患者肺間質(zhì)纖維化癥狀。 氧化應激在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化中也占據(jù)重要地位，一般情況下，對于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者來說，活性氧生成量增加，在細胞脂質(zhì)與蛋白質(zhì)中的氧化作用明顯，是形成細胞生物膜的關鍵成分，對患者細胞生物膜系統(tǒng)具有一定的損傷， 從而分泌出IL-1 等物質(zhì)，造成肺間質(zhì)纖維化進程。 通常情況下，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化以慢性進展性為主，不少患者預后效果不佳，以老年人群為主要高發(fā)人群， 具有較短的生存期限， 有研究稱， 該病中位生存時間是2～3 年，5 年生存概率僅僅達到20%～30%， 可認為其是一種重復性肺損傷且伴有異常進展的纖維化反應性疾病[7]。 對此，臨床并未提出特效治療方式，只能堅持用藥，來有效緩解患者病情，盡可能地減緩患者肺功能下降速度，有效改善患者肺纖維化癥狀，防止患者呼吸困難進一步加重[8-10]。

乙酰半胱氨酸屬于抗氧化藥物的一種，對機體INF-γ活性產(chǎn)生一定的抑制性，有效阻斷NF-kB 信號轉(zhuǎn)導，從而良好抑制患者機體炎癥反應，與此同時，該藥物對機體自由基的清除作用明顯，可減少氧自由基，抑制炎癥細胞過度釋放活性氧， 使得處于缺氧缺血狀態(tài)下的細胞具有較高強度的抗氧化能力，減弱細胞損傷[11-13]。 另外，機體白細胞聚集可造成全身炎性反應， 而乙酰半胱氨酸可以有效抑制人體外循環(huán)狀態(tài)，抗擊血清白細胞的聚集性，減輕機體炎性反應，避免過度損傷患者肺部組織[14]。 但是經(jīng)過長時間的臨床應用實踐， 發(fā)現(xiàn)單一用藥治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的效果并不理想，所以建議聯(lián)合用藥治療[15-17]。 吡非尼酮是經(jīng)過長期隨機對比研究所發(fā)現(xiàn)的有效治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化藥物， 不僅有助于改善患者肺部功能指標FEV1，還可降低機體腫瘤壞死因子的生成，影響機體血小板衍生生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子的良好表達， 避免機體細胞外基質(zhì)過度沉積，增殖纖維細胞，從而降低患者膠原纖維的表達程度，良好抗擊纖維化癥狀。該研究觀察組患者治療后的肺功能指標PEF、FEV1 高于對照組，肺纖維化指標Ⅲ-C、IV-C、HA 低于對照組，且治療總有效率（93.55%）明顯較對照組（70.97%）更高（P＜0.05），與毛振興[18]研究報道中對照組和治療組的總有效率分別為71.88%，88.57%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)一致，由此可以提示這兩種藥物聯(lián)合應用，可有效改善患者肺功能，抵抗機體肺細胞纖維化狀態(tài)，臨床治療效果顯著。

綜上所述，吡非尼酮聯(lián)合乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床療效確切，值得臨床大力推廣與應用。