支氣管肺發育不良患兒嬰兒期潮氣肺功能變化研究

李瑞1, 金蓉 邵光花3 李麗麗4 劉冬云

(1 青島大學醫學部，山東 青島 266071； 2 青島大學附屬醫院綜合兒科；3 臨沂市婦女兒童醫院新生兒科； 4 山東大學齊魯兒童醫院兒內科)

支氣管肺發育不良(BPD)是一種主要影響早產兒的慢性呼吸系統疾病[1]。由于早產兒提早出生中斷了正常的肺發育，隨后又因暴露于高氧、機械通氣、感染、炎癥等各種不利因素下，形成了以肺微血管發育異常、肺泡數量減少、肺泡結構簡化、彈性纖維蛋白異常沉積為主要病理特征的肺損傷[2]。這種肺發育及肺結構的改變增加了患者兒童期、青春期和成年期呼吸功能不良的風險，并可出現持續肺功能的下降[3]，降低其遠期生活質量。本研究通過對我院出院的BPD患兒進行肺功能隨訪，探討不同程度BPD患兒矯正年齡1歲前潮氣肺功能特征，以便早期發現呼吸系統疾病和肺功能不全，盡早進行干預及治療，提高患兒的遠期生活質量。現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2019年10月于青島大學附屬醫院兒科住院以及出院后門診隨訪的110例早產兒(胎齡≤32周，出生體重≤1 500 g)為研究對象，其中BPD早產兒73例為觀察組，根據BPD嚴重程度分為Ⅰ級41例(A組)，Ⅱ、Ⅲ級32例(B組)，并選取同期住院且胎齡、體重相當的非BPD早產兒45例為對照組(C組)。排除其中患有嚴重先天性疾病(如嚴重先天性心臟病)、膈疝、先天畸形(如胸廓及咽喉部畸形)、染色體異常或基因異常等的患兒。BPD的診斷及分級參照2018年美國國家兒童健康與人類發展研究所頒布的BPD診斷和分期標準[4]。

1.2 研究方法

對我院出院并按時隨訪的所有BPD患兒在矯正1、6、12月齡時進行潮氣肺功能檢查。測試前患兒應用鎮靜劑使其處于深睡眠狀態，清除口腔及鼻咽部分泌物，保持氣道通暢。受試者放松衣服，平臥，頭稍后仰，面罩蓋住受試者口鼻，待呼吸平穩后開始記錄潮氣呼吸環，每次至少采集15～20個呼吸環，一共采集5次，最終取平均值。監測的潮氣肺功能參數指標包括達峰時間比(tPF% tE)、達峰容積比(VPF% VE)、每分通氣量(MV)、呼吸頻率(RR)、潮氣量(VT)、吸呼比(TI/TE)以及25%、50%、75%潮氣量時呼氣流速(TEF25、TEF50、TEF75)。

2 結 果

重復測量的方差結果分析顯示，矯正年齡、組別均對患兒潮氣呼吸肺功能參數tPF% tE、VPF% VE、RR、TEF50、TEF25有顯著的影響(F矯正年齡=28.61～164.05，F組別=8.01～14.30，P<0.05)；矯正年齡與組別間無交互作用(P>0.05)。見表1。

與矯正1月齡相比，各組患兒在矯正6、12月齡時tPF% tE、VPF% VE、VT、TEF75、TEF50、TEF25、MV均明顯升高，RR明顯下降，差異均具有統計學意義(F矯正年齡=28.61～280.45，P<0.05)。且矯正1、6月齡時，A組和B組tPF% tE、VPF% VE、TEF50、TEF25參數明顯低于C組，RR高于C組，差異均具有統計學意義(F=3.54～11.39，P<0.05)；矯正12月齡時，B組tPF% tE、VPF% VE、RR、TEF50、TEF25參數低于C組，RR高于C組，差異均具有顯著統計學意義(F=2.80～4.58，P<0.05)。見表1。

表1 3組患兒不同矯正年齡的潮氣肺功能參數變化比較

3 討 論

隨著新生兒救治水平的提高，產前糖皮質激素應用、產后通氣策略實施及PS的應用，早產兒存活率逐步提高，但BPD發病率并未降低[5]。國內外研究表明，不同嚴重程度的BPD患兒嬰兒期易出現肺功能受損、呼吸系統順應性降低的情況，導致呼吸道疾病患病率增加[6-7]。這可能是由于在周圍氣道阻塞的情況下，高流量通氣使肺間質纖維化，導致呼吸順應性降低[7]。這種肺結構及肺功能的下降可能會持續至兒童期、青少年期，甚至成人期，導致其罹患慢性阻塞性肺病的風險增加，甚至具有神經系統發育不良的風險[8-9]，而且其學習能力及認知能力相對更差[10]，對患者長期生活質量造成不良影響。潮氣肺功能檢查是評估嬰兒期肺功能最基本的方法，簡單易行，可重復性高，可用于檢測氣道阻塞情況[11]，且能為診斷呼吸系統疾病、評估疾病的嚴重程度、預測預后及探討發病機制提供客觀依據[12-13]。

tPF% tE以及VPF% VE是反應呼吸道阻塞程度的重要指標，阻塞程度與疾病嚴重程度呈正相關[14]。本研究結果顯示，A、B兩組患兒在矯正1月齡時tPF% tE、VPF% VE值明顯低于C組，差異具有統計學意義。提示BPD早產兒在矯正1月齡時存在氣道阻塞情況，且阻塞程度與BPD嚴重程度相關。這是因為大多數BPD發生在妊娠32周之前出生的早產兒，此時胎兒肺處于小管或囊狀發育階段，尤其是極低出生體重兒，肺結構發育非常不成熟，間質尚未充分變薄以形成血-氣屏障，肺上皮細胞尚未開始產生PS[15]，此期由于早產中斷了正常肺發育，造成肺結構異常，支氣管壁增厚，氣道阻力增加[16]，氣流通過受限，肺通氣及換氣功能受損。此外，BPD患兒肺泡數量減少、結構簡化，氣道以及周圍組織纖維化，微血管增生，導致肺血管阻力增加[17]。因此，可致反應阻塞性肺功能的參數出現下降。有研究顯示，BPD組患兒在矯正年齡4～8月時肺順應性明顯低于對照組，且肺阻力升高，但隨著年齡的增長，兩組肺順應性改善情況相似，肺阻力降低[18]。本研究組內比較顯示，隨著患兒年齡增長，tPF% tE、VPF% VE指標明顯升高，差異有顯著統計學意義；矯正12月齡時，僅B組患兒tPF% tE、VPF% VE值明顯低于C組，說明BPD患兒雖然氣道阻塞參數較前升高，但嚴重BPD患兒氣道阻塞程度并未明顯改善，其氣道阻塞情況至矯正年齡1歲前持續存在。BENTSEN等[19]對52例早產兒在矯正年齡1歲前進行肺功能檢查也發現，BPD患兒具有明顯的氣道阻塞情況。本研究的結果與之大致相同。此外研究顯示，重度BPD患兒的tPF% tE明顯低于輕度、中度BPD患兒，且機械通氣時間及供氧時間越長，tPF% tE下降越明顯，氣道阻塞程度越重[11]。研究表明，這種氣道阻塞會持續至患者成年早期，并可增加晚年肺疾病發生風險[20-21]。

阻塞性或限制性通氣功能障礙均可導致患者RR增加[14]。本研究中，A、B兩組患兒在矯正1月齡時RR較C組患兒明顯增快；矯正6、12月齡時，僅B組患兒的RR較C組增快，差異具有統計學意義。提示BPD程度越重，其RR越快。可能原因為BPD患兒肺泡數量減少，肺泡結構簡化，肺順應性較差，且呼吸肌發育不完善，只能通過增加RR維持正常的通氣功能，以滿足機體生長發育所需足夠的氧氣[17]。此外，肺泡數量的減少導致肺泡表面積減小，肺泡毛細血管屏障增厚，肺換氣功能受損[22]。但隨著年齡的增加，RR逐漸降低。TEF25、TEF50是指肺內呼出75%、50%潮氣容積時的呼氣流量，能提示小氣道功能狀態[6]。本研究顯示，矯正1、6月齡時，A、B兩組TEF25、TEF50值均低于C組；矯正12月齡時，僅B組TEF25、TEF50值低于C組。提示嚴重BPD患兒小氣道發育較差，氣流受限明顯，且恢復較緩慢，甚至很難恢復。這可能是由于BPD患兒肺泡數量減少，肺泡彈性回縮力降低，進而減少氣道牽張力，導致氣道不穩定、氣道閉合增加和肺泡單位塌陷[23-24]。因此，小氣道開放能力減弱，肺阻力增加，呼氣流速降低。國內相關研究也發現，BPD患兒嬰幼兒期主要存在小氣道功能障礙，且BPD程度越重小氣道修復越難[25]，持續至兒童期仍存在通氣功能障礙[26]。此外，BPD患兒的肺泡數量減少導致用于氣體交換的肺表面積越來越小，在其肺快速生長期，肺泡和肺表面活性物質的減少會導致小氣道的開放減少，導致過敏性氣道生長和固定性氣道阻塞[27]。因此，BPD患兒在兒童期也易出現氣道高反應性疾病或哮喘樣癥狀，但傳統的哮喘是以肥大細胞、嗜酸性粒細胞浸潤為主的炎癥性氣道疾病，具有Th2介導反應固有的細胞因子譜，以對變應原的異常Th2型反應產生過量的IL-4和IL-3為特征[28]。而BPD是以巨噬細胞和中性粒細胞占優勢，細胞因子特征對應Th1介導的反應[29]，且因為固定性氣道狹窄，BPD患兒對支氣管擴張劑的反應較差。有研究顯示，通過肺功能測定衡量，只有1/3的BPD兒童對支氣管擴張劑治療有反應，并且隨著時間的推移，這種反應會逐漸減弱[30]。

綜上所述，BPD患兒嬰兒期潮氣肺功能檢查提示阻塞性通氣功能障礙，且BPD程度越重，阻塞越明顯。因此，通過對不同程度BPD患兒進行肺功能監測可早期識別并了解患兒肺功能狀態，及早進行干預，也可對家長進行健康教育，這對減少呼吸系統并發癥的發生具有重要意義。但本研究的隨訪病例數較少，且時間較短，需進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，以了解BPD患兒的遠期肺功能情況，為呼吸系統疾病的診斷及疾病嚴重程度評估提供依據。