X連鎖低磷酸鹽血癥性佝僂病家系1例報告并文獻復習

(青島大學附屬醫院，山東 青島 266003 1 內分泌代謝科； 2 內科學教研室； 3 醫務科)

X連鎖低磷酸鹽血癥性佝僂病(XLHR)一般始發于嬰兒期，為X連鎖顯性遺傳，是最常見的遺傳性佝僂病。該病發病機制是由于磷酸鹽調節基因(PHEX)突變影響了腎小管對磷的重吸收，從而導致尿磷排泄增多，血清磷酸鹽水平下降。其臨床特點主要表現為身材矮小，發育遲緩，下肢嚴重彎曲，如弓形腿，部分患者常伴有牙齒畸形。本病在臨床上易誤診，傳統治療以口服磷酸鹽補充劑聯合活性維生素D類似物(阿法鈣化醇或骨化三醇)為主，但是長期接受該療法的成人患者容易引發甲狀旁腺功能亢進和腎鈣化。因此本文針對我院收治的一例XLHR家系的臨床資料情況進行分析，并結合文獻復習，探討產前及產后的早期診斷對XLHR幼兒患者治療及預后的意義。

1 臨床資料

患者，女，36歲，自出生即檢查出血清磷酸鹽水平偏低。該患者幼時即有膝內翻表現，無其他伴隨癥狀，曾接受過磷酸鹽治療，劑量未知。7歲時接受膝內翻矯形手術，術后不再服用磷酸鹽，無其他不適。于2019年3月21日因左髖疼痛、久坐以及活動后疼痛加劇來我院就診，患者左髖屈伸檢查正常，后轉診至內分泌科。入院檢查：血清堿性磷酸酶(ALP)117.00 U/L，血磷0.63 mmol/L，25羥維生素D3(25-OH-D3)20.00 μg/L，血鈣2.16 mmol/L，甲狀旁腺激素(PTH)1.55 μg/L，β-膠原降解產物0.22 μg/L，血肌酐35.00 μmol/L。腰椎正側位、骨盆正側位、左股骨正側位X線檢查顯示骨盆骨密度降低，雙側骶髂關節、髖關節未見明顯異常；左中股骨不規則，腰椎向右微彎曲。骨密度測定示腰椎T值0.62，左股骨T值-2.53。

患者兒子，2歲，12.6 kg。2019年2月1日于我院產科出生，其骨代謝相關指標檢查結果顯示，血磷為1.46 mmol/L，血鈣為2.05 mmol/L，25-OH-D3為18.20 μg/L，PTH 0.51 μg/L，其他檢查如血常規等未見明顯異常。

患者母親，58歲。2019年5月29號于我院門診進行骨代謝相關指標檢查示：血磷 0.67 mmol/L，血鈣2.39 mmol/L，血肌酐60.00 μmol/L，血鎂0.90 mmol/L，其他指標未見明顯異常。

由于患者未進行產前遺傳病檢查，為明確診斷、指導治療，于患者兒子出生2 d后同時采集患者及其兒子、母親的血液標本進行骨骼發育異常相關基因檢測，結果顯示三者的磷酸鹽調節內肽酶基因(PHEX)上均有一相同移碼突變 (c.1097delT)(圖1)，該突變位點以前未見相關文獻報道，因此初步診斷該患者家系為XLHR家系。

圖1 患者及其兒子、母親的PHEX基因突變位點圖

基因檢測后即給予患者兒子口服磷酸鹽進行治療，每日5次，每次10 mL；鈣三醇丸每日1次，每次0.25 μg，患者未予藥物治療。1月后患者因左髖疼痛就診后給予磷酸鹽治療，每日5次，每次30 mL；鈣三醇丸每日1次，每次0.5 μg。患者母親未予藥物治療。

3月后復查，患者血磷 0.76 mmol/L，25-OH-D323.50 μg/L，其他指標未有明顯改善，自述髖部疼痛未有明顯改善。患者兒子血鈣2.18 mmol/L，其他指標未有明顯改善，下肢X線檢查顯示下肢略彎曲，呈“O”形。患者母親未接受復查。根據復查結果，將患者的治療計劃調整為磷酸鹽每日5次，每次30 mL；鈣三醇丸每日3次，每次0.25 μg。患者自述兒子無不良反應，故保持原治療計劃，并保持定期隨訪。

2 討 論

XLHR是一種由腎臟磷酸鹽消耗引起的低磷酸鹽血癥性疾病[1]。在臨床上，XLHR的主要診斷依據是患者的發病年齡、臨床癥狀、血清磷酸鹽濃度是否降低、ALP濃度是否升高、PTH及尿鈣是否正常，以及患者家系中是否存在有PHEX基因突變等[2]。本例患者幼年時即出現膝內翻，成年后以髖關節骨痛為主要癥狀，骨骼發育異常相關基因檢測發現患者及其母親、兒子均存在相同PHEX基因突變，故診斷為XLHR家系。

X連鎖顯性遺傳是低磷酸鹽血癥性佝僂病最常見的可遺傳形式，遺傳發生率大約為1/20 000，約占HR的80%[2]。研究發現，XLHR與人類X染色體短臂上的PHEX基因的突變密切相關。PHEX基因位于人類染色體Xp22.1上，包含22個外顯子，編碼749個氨基酸。該基因主要表達于成骨細胞中[3]，編碼可降解局部整聯蛋白結合配體、N-連接糖蛋白和骨橋蛋白的酶[4]，還可以抑制血漿中磷脂酰肌醇和成纖維細胞生長因子(FGF23)的水平[5]，PHEX基因突變可能導致內肽酶產生不足和腎臟磷酸鹽排泄增加[6]。

目前關于XLHR的發病機制普遍認為是由于PHEX基因功能性突變，通過FGFR途徑增加了FGF23的表達，從而影響腎小管對磷的重吸收[7-8]。另外，細胞外基質磷酸糖蛋白相關蛋白也可以影響FGF23的表達并調節腎臟磷酸鹽的代謝[9]。還有研究表明，PHEX蛋白可以通過上調蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin-type2來裂解FGF23，并促進PHEX-人牙本質基質蛋白1-整合素復合物的形成，從而降低FGF23的水平[10]，但是由于缺乏蛋白質之間直接相互作用的證據，這種說法目前仍然存在爭議[11]。本例患者及其母親、兒子的PHEX基因第10外顯子中均發現有一處未見相關報道的突變(c.1097delT)，該移碼突變會導致其編碼的蛋白質從第366位異亮氨酸開始發生移碼并過早終止翻譯，導致編碼出的蛋白質截短體失去正常蛋白功能。盡管人類基因突變數據庫已報告了400多個PHEX基因突變[12]，但PHEX基因突變后所編碼的蛋白尚不清楚，因此c.1097delT突變對XLHR的因果表型效應尚需進一步研究[13]。

XLHR在幼兒患者中很難做出診斷，極容易被誤診為維生素D缺乏癥，只有當患兒出現生長發育遲緩、步態異常、顱骨畸形和骨痛等臨床表現時，通過生化檢查排除了維生素D缺乏癥，再進行基因檢測后才能確診[14-15]。該患者兒子剛出生時骨代謝指標正常，依據骨代謝相關基因檢測發現了PHEX基因突變，并參考其母親及外祖母的基因檢測結果，被確診為XLHR。從生化角度看，XLHR患兒的特征是ALP升高，1,25-(OH)2-VitD3水平過低，血鈣和25-OH-D3水平正常[16]。但是，新生兒正常的血清磷酸鹽水平是成人的2倍，僅依靠骨代謝指標很難明確診斷，并且新生兒可有一定程度的足內翻，因此，患兒在2歲以內經常因忽視了骨骼畸形而錯失治療良機。此外，部分患兒常常以牙周膿腫為首發癥狀[17]，因此部分父母可能會依據患兒的牙周癥狀誤認為牙齒疾病，從而延誤了XLHR的診治。

由于大多數PHEX突變發生在87%的家庭病例和72%的散發病例中[18-19]，因此僅依靠家族史很難推斷出新生兒是否患有XLHR，只有通過基因檢測并參考臨床表型才能確診。LIAO等[20]對2例患有XLHR的孕婦進行了基因檢測，在1例患者家系中發現了一個新的錯義突變c.1721T>A，其母親和舅舅也有相同突變，通過從其羊水中提取的胎兒DNA測序顯示，胎兒的基因位點在家族突變位點處為純合子峰，初步判斷胎兒出生后可能不會患有該病，嬰兒出生后1個月進行基因檢測證實其未患有XLHR；另一例孕婦患者產前未行胎兒基因檢測，分娩后第2 天對新生兒進行基因檢測，發現其攜帶與母體相同的突變，從而得到了及時治療。

目前，XLHR的傳統治療方法主要是口服活性維生素D類似物(阿法鈣化醇或骨化三醇)聯合磷酸鹽補充劑[17]，但是用藥劑量應根據血清中PTH、ALP和尿液中鈣/肌酐的濃度隨時調整，以降低嚴重副作用發生的風險[21]。臨床研究表明，聯合用藥可以改善30%～60%的患者的骨痛癥狀[22]，可以在1年內有效降低ALP濃度[17]，減少由牙本質礦化等引起的牙周膿腫[23]。但需注意該療法有引起甲狀旁腺功能亢進和腎鈣化的風險[24]。對于早期確診的患兒，早期聯合用藥雖然有一定的效果，但仍然有24%～65%的患兒會出現下肢畸形，需要進行矯形手術[25]。

XLHR的新式療法中研究最多的是應用人源化的FGF23單克隆抗體(Burosumab)進行治療，其可通過抑制FGF23來改善磷酸鹽轉運蛋白的表達，從而提高患者血清磷酸鹽水平[26]。在兩項分別針對幼兒和成人的臨床試驗中已經證實，Burosumab可有效提高患者血清磷酸鹽水平，且患者僅有輕至中度不良反應，如頭痛及背痛等[27]。目前歐洲已經批準Burosumab為一種新的替代療法，可用于歐洲1歲以上的患兒[14]，但其是否會引起甲狀旁腺功能亢進和腎鈣化，尚不清楚，因此目前仍未被應用于常規治療。

XLHR在疾病發展過程中易引起腎臟鈣化、聽力障礙、風濕病和心血管系統疾病等并發癥，大大降低患者的生活質量。研究證實，接受早期治療的患兒，身高標準差評分要優于出現骨骼癥狀后再接受治療的患兒[28]。在出生后18個月內接受磷酸鹽和骨化三醇聯合治療的患兒，相較于18個月內未經治療的患兒生長速度有所提高[29]。因此，提倡對發現有XLHR家族史的患者進行婚前診斷，對有生育需求的患者進行產前的胎兒基因檢測及產后的新生兒基因檢測，這對患兒的早期診斷、治療及預后都具有重要意義。