辛伐他汀輔助治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的有效性及安全性

(安陽市人民醫(yī)院，河南 安陽 455000 1 神經(jīng)外科； 2 燒傷整形科)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的發(fā)病率僅次于高血壓、腦血栓，是一種常見的腦血管疾病，可引發(fā)腦積水、繼發(fā)性腦血管痙攣等嚴重并發(fā)癥，甚者可危及生命，患者致殘、致死率較高[1-2]。目前臨床治療多使用神經(jīng)保護藥物，通過改善患者腦部血流狀況，抑制血栓形成，達到保護患者神經(jīng)系統(tǒng)的目的[3-4]。但臨床中發(fā)現(xiàn)，SAH患者除血栓形成、腦部血流變化外，其血管破裂引起的炎癥反應及血管功能變化也是影響患者病情發(fā)展及預后的重要因素[5-7]。同時，研究顯示辛伐他汀具有較好抗炎、調節(jié)血管功能及神經(jīng)保護作用[8-9]。本研究在常規(guī)治療基礎上加用辛伐他汀對我院SAH患者進行治療并觀察療效，旨在為患者尋找更優(yōu)治療方案。現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2017年1月—2018年8月收治的SAH患者91例。納入標準：①符合2015年《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》[10]中SAH診斷標準者；②影像學檢查診斷為原發(fā)性SAH者；③于我院進行全程治療并資料完整者；④年齡≥18歲者。排除標準：①合并嚴重軀體疾病者；②合并嚴重認知障礙或精神類疾病者；③合并腦膜炎等其他腦部器質性病變或腦外傷者；④合并Hunt和Hess且病情分級5級者；⑤對本次研究所用藥物及治療方式過敏或不耐受者。按照治療方法不同將患者分為對照組47例及試驗組44例。其中，對照組男25例，女22例；年齡27～64歲，中位年齡為(41.26±5.31)歲；Hunt和Hess病情分級1級12例，2級19例，3級13例，4級3例；介入手術者24例，開顱手術者23例。試驗組男20例，女22例；年齡19～66歲，中位年齡為(41.48±5.39)歲；Hunt和Hess病情分級1級13例，2級17例，3級11例，4級3例；介入手術者21例，開顱手術者23例。兩組患者年齡、病情分級等基線資料比較差異無顯著性(P>0.05),具有可比性。本研究獲我院倫理委員會批準。所有患者知情并同意參與本研究。

1.2 方法

所有患者均給予臥床、降低顱壓、生命體征監(jiān)測等常規(guī)處理，對照組給予常規(guī)止血、抗纖溶等治療，動脈瘤性SAH患者給予手術夾閉或介入栓塞治療。試驗組在此基礎上術后加用辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130068)20 mg/d治療，餐后口服用藥。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標及其檢測方法

所有患者均于術后即刻及治療結束時腰椎穿刺采集患者腦脊液3 mL，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腦脊液中白細胞介素6(IL-6)、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。同時采集患者外周靜脈血5 mL，經(jīng)抗凝、低速離心后取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清中IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及S100-β的水平，通過放射免疫沉淀法檢測血清中內皮素(ET)水平，通過還原酶法檢測患者血清中一氧化氮(NO)水平。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[11]評估患者神經(jīng)功能，量表包含意識、凝視、視野、上下肢運動、面癱等11項，分值越高，患者神經(jīng)功能越差。同時記錄患者不良反應包括用藥期間頭痛、發(fā)熱、血壓降低、心悸等發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者死亡和不良反應發(fā)生率比較

治療過程中，對照組死亡4例，試驗組死亡1例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。最終每組各43例患者完成本試驗。對照組發(fā)生頭痛1例，發(fā)熱2例，血壓降低3例，心悸1例，其他1例，試驗組發(fā)生頭痛1例，血壓降低4例，其他4例，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 兩組其他指標比較

治療前兩組腦脊液中IL-6、MMP-2水平，血清中IL-6、TNF-α、IL-17、ET、NO、S100-β水平以及NIHSS評分比較，差異均無顯著性(P>0.05)；治療后兩組中上述指標與治療前比較，均顯著降低(t=2.114～30.531，P<0.05)；兩組治療前后上述指標的差值比較，差異均具有顯著性(t=6.366～24.697，P<0.05)。見表1～4。

3 討 論

SAH是臨床上常見的腦血管疾病，發(fā)病率約為9/10萬，占所有卒中患者的5%[12-13]。同時，有研究指出SAH發(fā)病機制復雜，且致殘、致死率高，若不進行及時救治，超過半數(shù)患者會在48 h內死亡，而早期腦損傷則是引起患者神經(jīng)損害或死亡的重要因素之一[14-16]。SAH患者發(fā)病后，激活機體內的炎癥反應機制，致血管功能受損，血管痙攣、缺血性腦損傷則是引起患者早期腦損傷的重要原因。辛伐他汀是一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，目前臨床多用于心腦血管系統(tǒng)疾病的治療。動物研究顯示，其對SAH大鼠具有較好的治療效果，通過抑制炎癥因子釋放來發(fā)揮改善血管以及神經(jīng)功能的作用[17-18]，但較少有臨床研究方面的報道，因此缺乏實踐應用的依據(jù)。

炎癥反應是機體重要的應激防御機制，在SAH病情發(fā)展過程中占據(jù)重要地位，是引起患者病情惡化的最直接因素。IL-17是介導組織炎癥反應的早期啟動因子；IL-6是一種由單核/巨噬細胞、T淋巴細胞以及多種瘤細胞產(chǎn)生的細胞因子，可刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能。MMP-2 在SAH早期腦水腫的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演重要角色。同時，IL-6及TNF-α等炎癥因子可直接引起患者神經(jīng)元損傷，影響患者的神經(jīng)功能[19]。此外，有研究報道指出，在SAH患者病情發(fā)展過程中，炎性因子介導引起的炎癥反應與血管痙攣及遲發(fā)性腦缺血等并發(fā)癥有密切關系[20]。本研究結果顯示，兩組患者治療前后腦脊液中IL-6、MMP-2水平及其差值，血清中IL-6、TNF-α、IL-17水平及其差值比較均有顯著差異，提示辛伐他汀具有較強抗炎作用，能有效降低患者機體炎癥反應，從而減少炎癥反應直接引起的腦損傷。此外有研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀還有血管保護及抗血管痙攣作用[21]。ET及NO是調節(jié)血管收縮能力的兩種因子，可作為評估患者血管功能的重要指標[22]。本研究顯示，治療前后兩組患者血清中ET、NO水平及其差值比較均有顯著差異，提示辛伐他汀作為HMGCoA還原酶抑制劑，可能是通過增加患者NO合成，下調ET釋放，緩解患者因炎癥反應及機體應激所致血管狹窄，改善患者血管功能。他汀類藥物除抗炎及血管保護作用外，還有神經(jīng)保護作用，能通過多種途徑增強少突膠質祖細胞分化，促進其分化為少突膠質細胞，從而保護患者神經(jīng)系統(tǒng)，進一步減輕患者神經(jīng)以及認知功能損傷。S100-β蛋白是腦損傷的生化標志物，本研究結果顯示，兩組患者治療前較治療后NIHSS評分及S100-β水平顯著降低，兩組治療前后的NIHSS評分、S100-β水平差值比較具有顯著差異，提示患者腦損傷得到一定程度的改善。此外，藥物安全性則是決定其實用性的關鍵因素，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應比較并無顯著性差異。本研究中試驗組其他不良反應4例，其中有2例出現(xiàn)肝功能紊亂，因此建議在實際用藥過程中，應盡量降低藥物劑量，使用有效劑量的低值，同時定期檢查患者肝功能及血清肌酸激酶等指標，根據(jù)患者檢測結果調節(jié)藥物用量，盡量避免不良反應。

表1 兩組患者治療前后腦脊液相關因子的比較

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平的比較

表3 兩組患者治療前后血清中ET、NO水平的比較

表4 兩組患者治療前后神經(jīng)功能相關指標的比較

綜上所述，辛伐他汀輔助治療SAH能有效緩解患者炎癥反應，改善患者血管功能及神經(jīng)功能，安全性較好。但本研究樣本量較少，且均為我院患者，加之未進行更遠期療效觀察，致使本研究結果可能具有一定偏倚，此結論有待多中心、大樣本試驗加以證實。