辛伐他汀輔助治療蛛網膜下腔出血的有效性及安全性

(安陽市人民醫院，河南 安陽 455000 1 神經外科； 2 燒傷整形科)

蛛網膜下腔出血(SAH)的發病率僅次于高血壓、腦血栓，是一種常見的腦血管疾病，可引發腦積水、繼發性腦血管痙攣等嚴重并發癥，甚者可危及生命，患者致殘、致死率較高[1-2]。目前臨床治療多使用神經保護藥物，通過改善患者腦部血流狀況，抑制血栓形成，達到保護患者神經系統的目的[3-4]。但臨床中發現，SAH患者除血栓形成、腦部血流變化外，其血管破裂引起的炎癥反應及血管功能變化也是影響患者病情發展及預后的重要因素[5-7]。同時，研究顯示辛伐他汀具有較好抗炎、調節血管功能及神經保護作用[8-9]。本研究在常規治療基礎上加用辛伐他汀對我院SAH患者進行治療并觀察療效，旨在為患者尋找更優治療方案。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2017年1月—2018年8月收治的SAH患者91例。納入標準：①符合2015年《中國蛛網膜下腔出血診治指南》[10]中SAH診斷標準者；②影像學檢查診斷為原發性SAH者；③于我院進行全程治療并資料完整者；④年齡≥18歲者。排除標準：①合并嚴重軀體疾病者；②合并嚴重認知障礙或精神類疾病者；③合并腦膜炎等其他腦部器質性病變或腦外傷者；④合并Hunt和Hess且病情分級5級者；⑤對本次研究所用藥物及治療方式過敏或不耐受者。按照治療方法不同將患者分為對照組47例及試驗組44例。其中，對照組男25例，女22例；年齡27～64歲，中位年齡為(41.26±5.31)歲；Hunt和Hess病情分級1級12例，2級19例，3級13例，4級3例；介入手術者24例，開顱手術者23例。試驗組男20例，女22例；年齡19～66歲，中位年齡為(41.48±5.39)歲；Hunt和Hess病情分級1級13例，2級17例，3級11例，4級3例；介入手術者21例，開顱手術者23例。兩組患者年齡、病情分級等基線資料比較差異無顯著性(P>0.05),具有可比性。本研究獲我院倫理委員會批準。所有患者知情并同意參與本研究。

1.2 方法

所有患者均給予臥床、降低顱壓、生命體征監測等常規處理，對照組給予常規止血、抗纖溶等治療，動脈瘤性SAH患者給予手術夾閉或介入栓塞治療。試驗組在此基礎上術后加用辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130068)20 mg/d治療，餐后口服用藥。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標及其檢測方法

所有患者均于術后即刻及治療結束時腰椎穿刺采集患者腦脊液3 mL，通過酶聯免疫吸附試驗檢測腦脊液中白細胞介素6(IL-6)、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。同時采集患者外周靜脈血5 mL，經抗凝、低速離心后取上清液，通過酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清中IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及S100-β的水平，通過放射免疫沉淀法檢測血清中內皮素(ET)水平，通過還原酶法檢測患者血清中一氧化氮(NO)水平。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分[11]評估患者神經功能，量表包含意識、凝視、視野、上下肢運動、面癱等11項，分值越高，患者神經功能越差。同時記錄患者不良反應包括用藥期間頭痛、發熱、血壓降低、心悸等發生情況。

2 結 果

2.1 兩組患者死亡和不良反應發生率比較

治療過程中，對照組死亡4例，試驗組死亡1例，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。最終每組各43例患者完成本試驗。對照組發生頭痛1例，發熱2例，血壓降低3例，心悸1例，其他1例，試驗組發生頭痛1例，血壓降低4例，其他4例，兩組不良反應發生率比較，差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 兩組其他指標比較

治療前兩組腦脊液中IL-6、MMP-2水平，血清中IL-6、TNF-α、IL-17、ET、NO、S100-β水平以及NIHSS評分比較，差異均無顯著性(P>0.05)；治療后兩組中上述指標與治療前比較，均顯著降低(t=2.114～30.531，P<0.05)；兩組治療前后上述指標的差值比較，差異均具有顯著性(t=6.366～24.697，P<0.05)。見表1～4。

3 討 論

SAH是臨床上常見的腦血管疾病，發病率約為9/10萬，占所有卒中患者的5%[12-13]。同時，有研究指出SAH發病機制復雜，且致殘、致死率高，若不進行及時救治，超過半數患者會在48 h內死亡，而早期腦損傷則是引起患者神經損害或死亡的重要因素之一[14-16]。SAH患者發病后，激活機體內的炎癥反應機制，致血管功能受損，血管痙攣、缺血性腦損傷則是引起患者早期腦損傷的重要原因。辛伐他汀是一種3-羥基-3甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，目前臨床多用于心腦血管系統疾病的治療。動物研究顯示，其對SAH大鼠具有較好的治療效果，通過抑制炎癥因子釋放來發揮改善血管以及神經功能的作用[17-18]，但較少有臨床研究方面的報道，因此缺乏實踐應用的依據。

炎癥反應是機體重要的應激防御機制，在SAH病情發展過程中占據重要地位，是引起患者病情惡化的最直接因素。IL-17是介導組織炎癥反應的早期啟動因子；IL-6是一種由單核/巨噬細胞、T淋巴細胞以及多種瘤細胞產生的細胞因子，可刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能。MMP-2 在SAH早期腦水腫的發生和發展過程中扮演重要角色。同時，IL-6及TNF-α等炎癥因子可直接引起患者神經元損傷，影響患者的神經功能[19]。此外，有研究報道指出，在SAH患者病情發展過程中，炎性因子介導引起的炎癥反應與血管痙攣及遲發性腦缺血等并發癥有密切關系[20]。本研究結果顯示，兩組患者治療前后腦脊液中IL-6、MMP-2水平及其差值，血清中IL-6、TNF-α、IL-17水平及其差值比較均有顯著差異，提示辛伐他汀具有較強抗炎作用，能有效降低患者機體炎癥反應，從而減少炎癥反應直接引起的腦損傷。此外有研究發現辛伐他汀還有血管保護及抗血管痙攣作用[21]。ET及NO是調節血管收縮能力的兩種因子，可作為評估患者血管功能的重要指標[22]。本研究顯示，治療前后兩組患者血清中ET、NO水平及其差值比較均有顯著差異，提示辛伐他汀作為HMGCoA還原酶抑制劑，可能是通過增加患者NO合成，下調ET釋放，緩解患者因炎癥反應及機體應激所致血管狹窄，改善患者血管功能。他汀類藥物除抗炎及血管保護作用外，還有神經保護作用，能通過多種途徑增強少突膠質祖細胞分化，促進其分化為少突膠質細胞，從而保護患者神經系統，進一步減輕患者神經以及認知功能損傷。S100-β蛋白是腦損傷的生化標志物，本研究結果顯示，兩組患者治療前較治療后NIHSS評分及S100-β水平顯著降低，兩組治療前后的NIHSS評分、S100-β水平差值比較具有顯著差異，提示患者腦損傷得到一定程度的改善。此外，藥物安全性則是決定其實用性的關鍵因素，本研究發現，兩組不良反應比較并無顯著性差異。本研究中試驗組其他不良反應4例，其中有2例出現肝功能紊亂，因此建議在實際用藥過程中，應盡量降低藥物劑量，使用有效劑量的低值，同時定期檢查患者肝功能及血清肌酸激酶等指標，根據患者檢測結果調節藥物用量，盡量避免不良反應。

表1 兩組患者治療前后腦脊液相關因子的比較

表2 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平的比較

表3 兩組患者治療前后血清中ET、NO水平的比較

表4 兩組患者治療前后神經功能相關指標的比較

綜上所述，辛伐他汀輔助治療SAH能有效緩解患者炎癥反應，改善患者血管功能及神經功能，安全性較好。但本研究樣本量較少，且均為我院患者，加之未進行更遠期療效觀察，致使本研究結果可能具有一定偏倚，此結論有待多中心、大樣本試驗加以證實。