冠脈內(nèi)靶向應(yīng)用重組人尿激酶原和替羅非班對STEMI患者療效的影響

于智勇 范吉利 張 磊 薄曉紅

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)發(fā)生機制是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，易損斑塊突然破裂，形成血栓，進而引起冠狀動脈血管急性閉塞，病情嚴重者會出現(xiàn)心力衰竭、惡性心律失常，甚至猝死。STEMI需從首次醫(yī)療接觸(first medical contact，F(xiàn)MC)開始，最大限度提高心肌再灌注、降低死亡率。臨床主要采用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)來提高STEMI患者的心肌再灌注。但在PCI術(shù)中因處理方法不同，仍有13%～45%的患者會因冠狀動脈微循環(huán)障礙出現(xiàn)無復流以及嚴重的再灌注損傷，影響患者的預(yù)后。本研究通過觀察急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用重組人尿激酶原和替洛非班的有效性，隨訪3個月觀察其安全性，以期為實現(xiàn)梗死心肌的有效再灌注提供一種有效治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取太和縣人民醫(yī)院2018年5月至2020年10月收治的接受冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠脈閉塞或次全閉塞的STEMI患者共90例，按隨機數(shù)表法分為治療組(40例)、對照組(50例)，年齡34～83歲，平均(62.43±6.92)歲，其中男性56例，女性34例，本研究經(jīng)太和縣人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納入標準 ①依據(jù)第9版內(nèi)科學及急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南診斷標準，明確診斷為STEMI；②發(fā)病時間小于24 h，且術(shù)前未進行靜脈溶栓治療；③冠脈造影提示梗死相關(guān)血管閉塞或次全閉塞；④患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：①術(shù)者預(yù)判臨床條件不適合行急診PCI者；②經(jīng)靜脈溶栓治療的STEMI患者；③存在嚴重的肝腎功能不全、出血性疾病、血液系統(tǒng)性疾病、嚴重感染性疾病、腫瘤疾病患者等。

1.3 研究方法

1.3.1 研究藥品 注射用重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rhPro-UK)(規(guī)格：每支5 mg，國藥準字：S20110003，上海天士力藥業(yè)有限公司)，鹽酸替羅非班注射液 (規(guī)格：每瓶12.5 mg，國藥準字：H20090328，魯南貝特制藥有限公司)。

1.3.2 用藥方法 所有患者采取Seidering法穿刺橈動脈，經(jīng)橈動脈鞘管給予普通肝素100 U/kg，進行冠狀動脈多體位造影確定靶病變血管，將導絲通過靶病變送至血管遠端(一般不常規(guī)進行冠狀動脈內(nèi)血栓抽吸，但當存在較大的血栓負荷時，給予應(yīng)用抽吸導管抽吸血栓)，當有前向血流通過靶病變血管后，治療組在靶病變血管近端緩慢給予替羅非班0.75 mg后，再推注重組人尿激酶原20 mg(5 min推完)，觀察10 min后造影，根據(jù)冠脈血流及血管病變情況選擇合適支架置入；對照組用同樣方式給予替羅非班0.75 mg，觀察10 min后造影，根據(jù)冠脈血流及冠脈血管病變情況選擇合適支架置入，如植入支架后仍出現(xiàn)TIMI 1～2級，則多次在冠脈內(nèi)給予硝普鈉或硝酸甘油，或術(shù)后替羅非班持續(xù)泵入36 h。兩組患者術(shù)后低分子肝素70 U/kg皮下注射，每12小時1次，共用3～5 d；每天給予患者口服拜阿司匹林腸溶片100 mg，1次/天，長期服用；硫酸氫氯吡格雷75 mg，1次/天，服用1年(或替格瑞洛90 mg，2次/天，服用1年)。

1.4 觀察內(nèi)容 ①心肌再灌注情況：通過心電圖檢測ST段回落≥50%及靶血管TIMI血流分級來判斷心肌有效再灌注。②血液相關(guān)指標：術(shù)后肌鈣蛋白I (troponin I,cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatinine kinase MB isoenzyme,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)等指標水平。③心功能評估：術(shù)前及術(shù)后3個月復查心臟彩超，比較兩組患者左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume,LVED)的變化，以及兩組患者術(shù)后3個月內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者年齡、危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、術(shù)前心功能Killip I級例數(shù)、發(fā)病到首次醫(yī)療接觸時間(symptom onset-to-first medical contact，SO-to-FMC)、首次醫(yī)療接觸至球囊擴張時間(first medical contact to balloon dilatation time，F(xiàn)MC2B)、手術(shù)時間等比較，差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 手術(shù)資料 治療組與對照組給予相應(yīng)藥物后10分鐘，兩組TIMI血流分級比較，差異有統(tǒng)計學意義(

Z

=-2.763，

P

=0.006)，治療組術(shù)后TIMI血流3級患者比例高于對照組(80.0%比52.0%)。術(shù)中檢查冠脈血管病變(單支、雙支、三支)情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(

χ

=0.357，

P

=0.837)。見表2、3。

表2 兩組患者術(shù)中冠脈病變情況對比分析[例(%)]

表3 兩組患者術(shù)中應(yīng)用藥物后10分鐘血流對比分析[例(%)]

2.3 心電圖及心肌損傷標志物 術(shù)后即刻心電圖ST段回落(ST resolution,STR)≥50%患者，治療組37例(92.5%),高于對照組的31例(62.0%)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。對治療組和對照組的不同時間點的心肌損傷標志物水平進行重復測量方差分析，cTnI、CK-MB的球形檢驗結(jié)果顯示均不滿足球形假設(shè)(

P

<0.001)，多變量檢驗分析結(jié)果顯示，各時間點cTnI、CK-MB指標的差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，且干預(yù)措施與時間對cTnI、CK-MB指標的影響存在交互作用(

P

<0.05)，治療組患者的cTnI、CK-MB水平均在術(shù)后12小時達到最高值，峰值提前，此后逐漸下降。LDH球形檢驗結(jié)果顯示滿足球形假設(shè)(

P

=0.114)，主體內(nèi)效應(yīng)分析結(jié)果顯示，各時間點LDH指標的差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，且干預(yù)措施與時間對LDH指標存在交互作用，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)，術(shù)后均較術(shù)前升高。不同心肌損傷標志物的組間方差分析結(jié)果顯示，治療組各項指標與對照組在術(shù)前均無明顯差異，術(shù)后72小時恢復情況較對照組好，部分差異具有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 心肌損傷標志物水平比較

2.4 心臟彩超資料 治療前，治療組LVEF及LVED與對照組相比較，差異無統(tǒng)計學意義(

P

>0.05)；治療后3個月復查心臟彩超，兩組LVEF值較術(shù)前均有所升高，但治療組升高幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)；兩組LVED值較術(shù)前下降，但治療組下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者LVEF、LVED比較

2.5 心血管事件 術(shù)后3個月內(nèi)，未出現(xiàn)心源性死亡，對照組出現(xiàn)1例急性左心衰，為一老年患者感染后發(fā)作，入院治療后癥狀緩解；各組均有2例典型勞力性心絞痛發(fā)作，給予調(diào)整藥物治療；治療組有1例牙齦出血,發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，晨起刷牙偶有出血，未予特殊處理。兩組患者不良心血管事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(

χ

=0.042，

P

=0.837)。

3 討論

STEMI的治療目的是實現(xiàn)心肌水平的有效再灌注，但術(shù)中常會因高血栓負荷而出現(xiàn)無復流、慢血流等情況，針對冠脈血栓問題已經(jīng)研究出多種新的預(yù)防方法，包括針對脂蛋白、免疫炎癥因子、血小板等，目前靶病變藥物治療及給藥方式成為研究熱點。

重組人尿激酶原是尿激酶前體，可選擇性激活纖溶酶原，作用于血栓局部，發(fā)揮溶栓作用。替羅非班具有顯著抗血小板、抗炎等作用，可有效抑制血小板聚集，減輕血栓負荷，而單用替羅非班所發(fā)揮作用有限，與重組人尿激酶原聯(lián)用起協(xié)同作用。對急性心肌梗死患者，冠狀動脈內(nèi)注射小劑量溶栓藥物和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可增加梗死相關(guān)血管開通率，明顯改善血管內(nèi)皮功能，具有降低無復流發(fā)生，縮小梗死心肌面積并改善左心室重構(gòu)等作用。

在本研究觀察指標中，TIMI血流分級能反應(yīng)冠狀動脈血流，提示冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用重組人尿激酶原和替洛非班能改善患者冠脈血流狀況，本研究對兩組患者PCI術(shù)中給藥10分鐘后進行造影觀察，治療組TIMI血流分級較對照組有明顯改善。治療組術(shù)后即刻心電圖ST段回落情況優(yōu)于對照組，隨著時間增長兩組間cTnI、CK-MB、LDH水平對比差異有統(tǒng)計學意義，均表示冠脈內(nèi)靶向給予重組人尿激酶原和替羅非班能夠改善冠脈微循環(huán)，對微栓子有更好的溶解作用，使慢血流、無復流得到緩解，從而進一步改善心肌再灌注，提升患者臨床獲益。在心臟彩超相關(guān)指標方面，兩組患者LVEF值較術(shù)前升高，LVED值較術(shù)前下降，但治療組優(yōu)于對照組，提示有效再灌注治療能延緩心室重構(gòu)，改善心功能。兩組術(shù)后3個月內(nèi)主要不良心血管事件比較，治療組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，表明冠脈內(nèi)給予小劑量重組人尿激酶原和替羅非班并不增加出血風險，也不增加不良心血管事件。但在改善遠期心功能方面能否獲益，還需進一步延長隨訪時間。

綜上所述，冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用重組人尿激酶原和替羅非班，能使藥物在短時間內(nèi)與血栓充分接觸，具有局部藥物濃度高、溶解度高等優(yōu)點，對微栓子有更好的溶解作用，可減少病變處的血栓負荷，促使慢血流、無復流現(xiàn)象得到改善，降低心肌受損程度，改善心肌組織灌注水平，且不增加全身出血風險，安全性高。