腹腔鏡下輸卵管切除與胚胎移植間隔時(shí)間對妊娠結(jié)局影響的研究

段海霞，范麗娟，李小娟，師娟子，王敏*

(西北婦女兒童醫(yī)院1.生殖婦科；2.生殖中心，西安 710000)

輸卵管疾病是導(dǎo)致不孕的重要因素，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治療輸卵管性不孕的有效方法，但輸卵管積液可將IVF-ET胚胎種植率和臨床妊娠率降低50%，同時(shí)使流產(chǎn)率提高一倍[1-2]。目前輸卵管積液在治療的選擇上主要有輸卵管切除術(shù)、超聲引導(dǎo)下積水抽吸術(shù)、輸卵管遠(yuǎn)端造口術(shù)、宮腔鏡下輸卵管間質(zhì)部栓堵術(shù)、輸卵管近端結(jié)扎術(shù)等[3]。目前國際上輸卵管積液最主要的處理方式是腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)[4]。輸卵管切除術(shù)直接切除了積水側(cè)病灶，避免積水返流至宮腔而影響胚胎種植。與傳統(tǒng)經(jīng)腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)口小且恢復(fù)快。但對于腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后多長時(shí)間盆腔炎性狀態(tài)可恢復(fù)以及術(shù)后間隔多長時(shí)間行IVF-ET可獲得最佳妊娠結(jié)局尚無報(bào)道。本研究通過回顧性分析腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后不同時(shí)限行胚胎移植患者的妊娠結(jié)局，探討腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后行胚胎移植的最佳間隔時(shí)間。

資料與方法

一、研究對象

回顧分析2017年1月至2019年3月在西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心因不孕癥合并輸卵管積液且于胚胎移植前行腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女方年齡<40歲；(2)體重指數(shù)(BMI)≤33 kg/m2；(3)胚胎移植前內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)間<30 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有可能會(huì)影響胚胎移植結(jié)局的其它疾病(如子宮畸形、中度或重度宮腔粘連、中度或重度子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥等)。

所有研究對象按輸卵管手術(shù)與胚胎移植時(shí)間間隔分為3組。組Ⅰ：術(shù)后次月行胚胎移植(即手術(shù)與胚胎移植間隔1個(gè)月)，60例；組Ⅱ：術(shù)后兩個(gè)月后行胚胎移植，36例；組Ⅲ：術(shù)后間隔3個(gè)月或以上行胚胎移植，32例。

二、研究方法

1.手術(shù)方法：患者均采取腹腔鏡手術(shù)方式，手術(shù)采取頭低臀高位，用電視腹腔鏡系統(tǒng)，建立氣腹，CO2氣腹壓力設(shè)置為12～14 mmHg，行常規(guī)氣管插管后給予全身靜脈麻醉，建立氣腹后行腹腔鏡常規(guī)操作。首先對患者的盆腔情況進(jìn)行全面探查，進(jìn)一步了解輸卵管、子宮、卵巢及其與周圍組織的關(guān)系，明確輸卵管積水部位及程度。術(shù)中將輸卵管積水患側(cè)傘端提起，從傘端開始用雙極電凝輸卵管系膜至近宮角處，使用剪刀切斷輸卵管，電凝輸卵管斷端，術(shù)中盡量在貼近宮角部切除輸卵管，同時(shí)盡量多地保留輸卵管系膜，使用取物鉗將輸卵管組織取出，送病理化驗(yàn)，術(shù)后病理均證實(shí)為輸卵管積水。

2.IVF-ET：采用本院常規(guī)控制性超促排卵(COH)方案治療，包括超長方案、長方案、超短方案、拮抗劑方案和高孕激素狀態(tài)下促排方案(PPOS)[5]等，其中PPOS方案患者因激素原因不行新鮮周期移植。解凍移植內(nèi)膜準(zhǔn)備方案包括自然周期解凍移植和人工周期解凍移植。所有患者胚胎移植術(shù)后2周測血HCG；移植術(shù)后4～5周行超聲檢測孕囊個(gè)數(shù)與位置；正常妊娠者黃體支持治療至孕11周。

3.隨訪、觀察指標(biāo)及倫理：隨訪至產(chǎn)后。主要觀察指標(biāo)為臨床妊娠率和活產(chǎn)率[6]；次要觀察指標(biāo)包括HCG陽性率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率。其中臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；HCG陽性率=HCG陽性周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；胚胎種植率=種植胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；早產(chǎn)率=早產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。本研究中優(yōu)質(zhì)胚胎定義為來源于正常受精卵且受精后第3天胚胎細(xì)胞數(shù)目為7～9個(gè)，碎片程度小于10%的胚胎[7]；優(yōu)質(zhì)囊胚定義為根據(jù)Gardner評分標(biāo)準(zhǔn)，評分優(yōu)于4BB的囊胚。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者基礎(chǔ)資料

本研究共納入患者128例，3組患者的年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)黃體生成素(bLH)和雙側(cè)卵巢內(nèi)基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(AFC)比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、3組患者胚胎移植妊娠結(jié)局和子代出生情況比較

3組患者促性腺激素(Gn)用量、Gn天數(shù)、胚胎移植前子宮內(nèi)膜厚度和血清孕酮(P)水平比較均無顯著性差異(P>0.05)；組Ⅲ新鮮周期移植比例為25.00%，顯著高于其它兩組(P<0.001)；3組間移植胚胎數(shù)目比較無顯著性差異(P>0.05)；組Ⅲ優(yōu)胚移植率顯著低于其它兩組(P<0.001)；3組患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05)；3組間HCG陽性率、胚胎種植率和平均分娩孕周比較亦無顯著性差異(P>0.05)；組Ⅲ流產(chǎn)率顯著低于其它兩組(P<0.001)；組Ⅱ早產(chǎn)率顯著低于其它兩組(P<0.001)(表2)。

表1 各組患者基礎(chǔ)資料比較(-±s)

表2 各組輸卵管切除術(shù)后不同時(shí)限行胚胎移植妊娠結(jié)局比較[(-±s)，%]

三、多元回歸分析

鑒于3組間新鮮周期比例和優(yōu)胚移植率資料不均，遂進(jìn)一步行多元回歸分析，在調(diào)整了新鮮周期移植比例和優(yōu)胚移植率后，提示3組間HCG陽性率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率和活產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 多元回歸分析輸卵管切除術(shù)與胚胎移植間隔時(shí)間對妊娠結(jié)局的影響(%)

討 論

一、輸卵管積液影響胚胎種植的機(jī)制

首先，輸卵管積液可能影響子宮內(nèi)膜容受性。積水中Ca2+、磷酸鹽、葡萄糖和蛋白濃度較血清低，積液中微生物、組織碎片、淋巴細(xì)胞和前列腺素等毒性物質(zhì)可進(jìn)入宮腔使周圍組織釋放出更多毒性物質(zhì)(包括細(xì)胞因子、前列腺素、白細(xì)胞趨化因子和其它炎性物質(zhì))，同時(shí)抑制子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子[包括同源異型盒A10(HOXA10)、白血病抑制因子(LIF)和整合素αυβ3]表達(dá)，從而降低子宮內(nèi)膜容受性[8-9]。Strandell等[10]認(rèn)為逆流至宮腔的積液會(huì)產(chǎn)生機(jī)械性沖刷作用，干擾胚胎與內(nèi)膜接觸。其次，輸卵管積液可能具有胚胎毒性。Spandorfer等[11]和Chanr等[12]分別通過胚胎體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明輸卵管積液對鼠胚胎和人胚胎具有毒性作用。Bedaiwy等[13]發(fā)現(xiàn)輸卵管積液中的活性氧(ROS)可能是輸卵管積液具有胚胎毒性的原因。

二、腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)的優(yōu)點(diǎn)及對卵巢功能的影響

對于不孕癥合并輸卵管積液患者，胚胎移植前行腹腔鏡下輸卵管切除可以有效防止積液返流進(jìn)宮腔，從而有效提高妊娠率和活產(chǎn)率。相比較傳統(tǒng)經(jīng)腹手術(shù)和其它輸卵管積液處理術(shù)式，腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)具有其自身的優(yōu)點(diǎn)，包括創(chuàng)面小、操作相對簡單、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小、術(shù)后積液不復(fù)發(fā)、手術(shù)時(shí)間較短、出血少、術(shù)后恢復(fù)快及效果確切等。但有研究認(rèn)為輸卵管切除術(shù)可能會(huì)減少卵巢血供從而降低卵巢儲備[3]。首先，卵巢的血液循環(huán)主要由子宮動(dòng)脈的卵巢支和卵巢動(dòng)脈在輸卵管系膜內(nèi)的動(dòng)脈弓來供應(yīng)，輸卵管切除手術(shù)過程中很可能損傷輸卵管系膜內(nèi)的動(dòng)脈弓而影響卵巢的血供。但目前已有越來越多的醫(yī)生注意到卵巢功能的保護(hù)，故手術(shù)時(shí)術(shù)者會(huì)盡量多地保留輸卵管系膜，減少對其損失[1]。其次，在遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面，目前“卵巢癌二元論”認(rèn)為，卵巢漿液性癌源于輸卵管，卵巢是繼發(fā)被累及[14]。有學(xué)者認(rèn)為對有卵巢癌高危因素者建議行輸卵管切除術(shù)[15]。但輸卵管切除是否能降低不孕癥合并輸卵管積液患者的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)尚需要長期隨訪研究證實(shí)。

三、腹腔鏡下輸卵管切除與胚胎移植不同間隔時(shí)間對妊娠結(jié)局影響

輸卵管切除術(shù)后精子與卵子的自然結(jié)合被阻斷，需要IVF-ET助孕。但術(shù)后多久行胚胎移植目前尚無絕對標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有研究多集中于比較輸卵管切除與非切除或其它處理方式對胚胎移植結(jié)局的影響，尚無研究報(bào)道輸卵管切除后不同間隔時(shí)間對胚胎移植結(jié)局的影響。在現(xiàn)有關(guān)于輸卵管切除對胚胎移植結(jié)局影響的研究中，輸卵管切除術(shù)與胚胎移植時(shí)間間隔大多在2～17個(gè)月[16]。由于本研究中3組患者新鮮周期比例和優(yōu)胚移植率資料不均，遂行多元回歸分析。在調(diào)整了新鮮周期移植比例和優(yōu)胚移植率后，3組間臨床妊娠率、活產(chǎn)率、HCG陽性率、流產(chǎn)率和早產(chǎn)率比較均無顯著性差異。提示輸卵管積液合并不孕癥患者在行腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后擬行胚胎移植者無需等待過長時(shí)間。

本研究為回顧性研究，組Ⅲ優(yōu)胚移植率為58.33%，顯著低于組Ⅰ(86.42%)和組Ⅱ(88.46%)；組Ⅲ雙胚胎移植率為50.00%，為3組中最高。推測組Ⅲ患者可能因優(yōu)胚少而選擇輸卵管切除術(shù)后花費(fèi)更長時(shí)間用于積攢胚胎，且為提高妊娠率最終要求行雙胚胎移植。

本研究中3組患者均未發(fā)生異位妊娠(異位妊娠率為0.00%)。根據(jù)Johnson等[16]的研究，腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后、輸卵管結(jié)扎術(shù)后和輸卵管積液抽吸術(shù)后仍存在異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究中3組患者均未統(tǒng)計(jì)到異位妊娠可能與樣本量較少和回顧性研究有關(guān)，回顧性研究可能存在信息偏倚。

本研究表明輸卵管積液合并不孕癥患者行腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后不同間隔時(shí)間行胚胎移植并不影響妊娠結(jié)局。本研究采用回顧性研究方法，具有選擇性偏移，可能對研究質(zhì)量有一定影響。未來尚需要大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)后不同間隔時(shí)限對胚胎移植妊娠結(jié)局的影響。