調控腸道菌群的中藥口服制劑干預脂代謝紊亂有效性與安全性的Meta 分析

艾玉珍,張京春,馬曉娟,潘 秋,張 珊,2,邢雅璇,2,閆龍美,2,徐琪武,2,高安冉,2,徐嘉唯,2

血脂異常,通常指血清中總膽固醇(TC)和(或)三酰甘油(TG)水平升高,也包括高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低在內的各種血脂異常[1],是脂代謝紊亂的主要表現形式。據統(tǒng)計,我國血脂異常患病率高達40.40%[1]。血脂異常是動脈粥樣硬化性疾病(ASCVD)發(fā)生發(fā)展中最主要的致病性危險因素之一,亦成為我國冠心病死亡率不斷增加的首位原因[2]。血脂異常還常與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖癥、糖尿病等疾病相伴發(fā)生,對機體的影響復雜而繁多[2]。因此,尋求有效調節(jié)脂代謝的治療方法,防治血脂異常,具有重要臨床意義。研究發(fā)現,脂代謝紊亂發(fā)生時,腸道菌群結構異常,而腸道菌群的失調亦會進一步加重脂代謝紊亂[3]。基于腸道菌群探討中藥對脂代謝的影響已成為研究熱點,調控腸道菌群的中藥口服制劑防治脂代謝紊亂相關疾病的臨床研究日益增多,但存在單項研究樣本量不足、質量偏低等問題。因此,本研究擬對調控腸道菌群的中藥口服制劑干預脂代謝紊亂的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價,以期為臨床工作提供可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型為國內外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗;②納入研究對象為血脂異常、肥胖癥、NAFLD 以及糖尿病等脂代謝紊亂相關疾病病人,且性別、年齡等一般情況具有可比性;③試驗組采用腸道菌群結構或數量檢測結果提示可改善腸道菌群失調狀態(tài)的中藥口服制劑,對照組接受除中藥口服制劑以外相同治療或加服安慰劑;④觀察指標包括血脂水平[TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或HDL-C]、腸道菌群(雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌、腸桿菌、腸球菌、酵母菌數量等)、安全性指標(不良反應例數及表現)。

1.1.2 排除標準 ①試驗組使用益生菌制劑或他汀類、貝特類調脂藥物;②分析數據不全或缺失的文獻;③資料重復者。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WangFang Data)、維普網(VIP),檢索時限均為各數據庫建庫至2020 年12 月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括中成藥、中藥、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中草藥、血脂、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腸道菌群、腸道微生態(tài)、腸道微生物叢、雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、酵母菌、厭氧菌、需氧菌,英文檢索詞包括:traditional Chinese medicine,Chinese Medicine,TCM,herb,triglyceride,cholesterol,TC,TG,LDL-C,HDL-C,gastrointestinal microbiome,bifidobacterium,lactobacillus,bacteroides,enterococcus,yeast,randomized controlled trial,controlled clinical trial,randomized,drug therapy,randomly,trial,groups。采取主題詞、自由詞相結合的檢索方式,并根據不同數據庫特點,適當調整檢索式。以CNKI 為例,其具體檢索式為:TKA=(中成藥+中藥+中醫(yī)藥+中醫(yī)+中草藥)AND TKA=(血脂+膽固醇+甘油三酯+高密度脂蛋白膽固醇+低密度脂蛋白膽固醇+TC+TG+LDL-C+HDL-C)AND TKA=(腸道菌群+腸道微生態(tài)+腸道微生物叢+雙歧桿菌+擬桿菌+乳桿菌+乳酸桿菌+腸桿菌+腸球菌+酵母菌+厭氧菌+需氧菌)。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究人員嚴格按照納入標準、排除標準獨立對檢索結果進行篩選,出現分歧時咨詢第3 方意見以協(xié)助診斷,缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。首先閱讀標題和摘要,排除明顯不相關文獻,然后進一步閱讀全文,根據納入標準、排除標準以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括納入文獻的第一作者、發(fā)表期刊及時間、人口學基線資料、診斷標準、干預措施、療程、結局指標、偏倚風險評價的關鍵要素等。

1.4 納入研究的質量評價 應用Cochrane 評價手冊中的風險偏倚評估工具對納入文獻的質量進行評價,主要包括選擇偏倚、分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚7 個方面。最終對文獻偏倚風險做出“低”“高”“不確定”的判定。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane 協(xié)作網提供的RevMan 5.4.1 軟件進行Meta 分析。異質性檢驗采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若P＞0.1 且I2＜50%時,表明納入研究結果間異質性較小,采用固定效應模型進行Meta 分析;若P≥0.1 且I2≤50%時,表明納入研究結果間存在較大異質性,采用隨機效應模型進行Meta 分析。若各研究指標異質性較大,則通過敏感性分析探討其異質性。此外,若結局指標的研究數量≥10 篇,則繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 通過初檢共檢出相關文獻904 篇,其中英文文獻84 篇,中文文獻820 篇,經逐層篩選后最終納入符合要求文獻12 篇[4-15]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的12項研究涉及1 260 例病人,其中試驗組648 例,對照組612 例。納入研究的基本特征詳見表1。試驗組涉及中藥口服制劑藥物具體組成見表2,其中丹參、白術、人參等活血、益氣之藥出現頻次較高。

2.3 納入研究的質量評價 根據Cochrane 評價手冊中的風險偏倚評估工具對納入文獻的質量進行評價。詳見圖2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 TG 12 項研究[4-15]報道了TG 值,涉及1 260例病人。各項研究間存在明顯異質性(P＜0.000 01,I2=78%),采用隨機效應模型進行Meta 分析,結果顯示,試驗組TG 值明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.38,95%CI(-0.49,-0.27),P＜0.000 01],提示調控腸道菌群的中藥口服制劑具有降低TG 的作用。詳見圖3。

2.4.2 TC 11 項研究[4-5,7-15]報道了TC 值,涉及1 226例病人。各項研究結果間存在明顯異質性(P＜0.000 01,I2=87%),采用隨機效應模型進行Meta 分析,結果顯示,試驗組TC 值明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.64,95%CI(-0.88,-0.41),P＜0.000 01],提示調控腸道菌群的中藥制劑具有降低TC 的作用。詳見圖4。

2.4.3 LDL-C 11 項研究[4-12,14-15]報道了LDL-C 值,涉及1 200 例病人。各項研究結果間存在明顯異質性(P＜0.000 01,I2=88%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示,試驗組LDL-C 值明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.47,95%CI(-0.65,-0.29),P=0.000 01],提示調控腸道菌群的中藥制劑具有降低LDL-C 的作用。詳見圖5。

2.4.4 HDL-C 10 項研究[5-12,14-15]報道了HDL-C 值,涉及786 例病人。各項研究結果間存在明顯異質性(P＜0.000 01,I2=89%),采用隨機效應模型進行Meta 分析,結果顯示,試驗組HDL-C 值明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.21,95%CI(0.09,0.33),P=0.000 5],提示調控腸道菌群的中藥口服制劑具有升高HDL-C 的作用。詳見圖6。

2.5 安全性評價 4 項研究[4,7,9,15]報道了不良反應發(fā)生情況,余8 項研究[5,6,8,10-14]均未報道不良反應發(fā)生情況。其中3 項研究[4,9,15]報道有不良事件發(fā)生,共計36 例,其中試驗組20 例,對照組16 例。試驗組11 例出現腹瀉、腹痛等胃腸道反應,3 例泌尿系感染,2 例短暫輕微的轉氨酶升高;對照組6 例出現腹瀉、腹痛等胃腸道反應,3 例泌尿系感染,2 例短暫輕微的轉氨酶升高,1 例非嚴重低血糖。兩組均無嚴重不良反應發(fā)生。

2.6 發(fā)表偏倚評價 針對TG、TC、LDL-C 和HDL-C 4 個結局指標繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚,其圖形左右欠對稱,提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖7～圖10。

標指③③④④③④③④③④③④③④③④③④③④局結①②①②①③①②①②①②①②①②①②①②①②①②程月月月月療12 周2 個3 個12 周8 周2 個2 個4 周12 周12 周4 周12 周干干湯干干干式式式式心式藥方糖方方方瀉片片降方活片活夏活囊活活溶服組腸生半生胍胍囊膠口照胍+生片+雙生雙生膠堿+對雙胍預+育雙干育素預+育甲+甲預+賓膽劑干二育二干片預育薊酰教甲式教島甲擬式酸教酸式教教飛脂釋干模方二病二方病胰病鹽病鹽方病水磷緩式活尿+酸粒活尿+尿+尿+活尿+齊方烯列活施鹽糖預生糖預顆生糖預糖預生糖預多格生措預+干預干粒減式顆加方粒減組顆方湯血加驗煎活心湯活片丸丸湯試免散生術+瀉夏方肝氣劑膽滯中膽征方丸白育半復瀉益合利化理溫特脂糖味教+芪肺陽濁黃脾子麥本調降七病素參清溫降大健附金基糖服服尿島服服服服服服服服的降加胰加加加加究研入組納)照對1(歲表齡年組45.16±6.23加驗試52.82±9.01 52.90±8.52 52.85±6.32 54.37±6.45 35.21±12.59 42.40±11.46 加55.25±9.67 53.70±10.68 糖49.50±7.17 47.90±6.44 55.13±11.62 54.57±12.38 加52.03±10.23 51.09±11.34 加51.65±7.94 52.04±7.72 42.92±7.81 42.84±7.78 59.81±5.44 59.79±5.39 53.90±8.40 51.90±10.20 加組)照47 10 30 52 65 49 20 43 30 40 27 HDL-C。(例對199為別性組驗48 24 32 54 67 49 20 43 30 40 26試215 LDL-C;④胖脂肥血病并并尿糖TC;③為者合合2 型常試病癥病病病病異病病受尿血糖脂尿尿尿尿癥糖并合尿尿量糖胖高常糖糖糖糖TG;②為2 型及2 型胖[6]2020肥2 型耐異2 型2 型NAFLD 2 型2 型,①為中標究指研[5]2017[8]2019[9]2019[10]2015肥[11]2020糖NAFLD[14]2020局入[4]2018等[7]2019等等等等[12]2020[13]2021等[15]2019納彤溪等蕊霞書武光艷等妮山:結曉小玲蕊新叢吉含爭峰威忠注于劉劉劉張戴李杜王王陳陳參蒿、丹年姜、萬、干英枝公、蒲、桂胡苓柴根術茯、葛)、土、北、莪肉金榔黃下萸內大(后、山、雞、檳殼、熟黃芍藍枳姜炒、干參、大、赤股草、丹子殼、絞、麩冬子甘棗菔、枳豆香、麥味黃扁木樸、五、炙、大地、萊苓根草、煨草、厚成參、生梗、茯、生芽皮、甘實組、葛甘粉、桔術麥、陳姜物成、丹香、炙花片、白、生樸、枳藥組瓜、木姜、天芩草仁茹劑物、苦香、干藥、黃甘苡、厚)、干制藥曲薏曲(炒、竹金服、藿參、紅、山芷、炙子、建術口苓、人萸、白參、生甘楂、白、郁藥母、茯連茱麻)、人術參山參術、黃、知、山、升、余中煎、蒼參及連、炒、白芩芪本(先參掌)、黨、丹夏涉術組、黃參、黃、黃、藁片、丹、手白(制、半驗薈詳子夏參根附芪黃炒子蔞試蘆不太半人葛炮黃大麩附瓜2表方血稱方散湯湯活片丸丸湯名脂術心方肝氣劑膽滯中膽劑調丸白瀉復瀉益合利化理溫方糖糖味夏芪肺陽濁黃脾子麥究研[4]2018降[5]2017降等[9]2019清[6]2020七[7]2019半[8]2019參[10]2015溫[11]2020降[14]2020附入[12]2020大等等等等[13]2021健[15]2019金等納彤溪等蕊霞書武光艷等妮山曉小玲蕊新叢吉含爭峰威忠于劉劉劉張戴李杜王王陳陳

圖2 納入研究的質量評價

圖3 兩組TG 比較的Meta 分析

圖4 兩組TC 比較的Meta 分析

圖5 兩組LDL-C 比較的Meta 分析

圖6 兩組HDL-C 比較的Meta 分析

圖7 TG 漏斗圖

圖8 TC 漏斗圖

圖9 LDL-C 漏斗圖

圖10 HDL-C 漏斗圖

2.7 敏感性分析 由于4 項結局指標(TG、TC、LDL-C、HDL-C)納入的各研究間存在異質性,故對其進行敏感性分析。結果顯示,逐一剔除各項研究后,4 項結局指標的結果均無明顯偏離,尚未能明確異質性來源,提示對于TG、TC、LDL-C 及HDL-C 的Meta 分析結果都較為可靠。

3 討 論

近年來,我國血脂異常患病率呈明顯上升趨勢[16],嚴重危害公眾健康,其造成的疾病負擔亦不容忽視。目前,他汀類藥物是血脂異常治療的基石,療效確切,但存在肝功能異常、肌肉不良反應、增加新發(fā)糖尿病的危險、認知功能減退等諸多不良反應[1],且對于早期血脂預防性干預亦有局限性[17]。充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢,挖掘安全有效的調脂中藥制劑,對于血脂異常的防治具有重要意義。越來越多證據表明,腸道菌群紊亂與脂代謝紊亂相關疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[3],佩連麻黃方、參術調脾顆粒、參苓白術散、絞股藍等單味中藥或復方可改善肥胖、糖尿病或NAFLD 大鼠血脂水平,其潛在機制均可能與調控腸道菌群紊亂相關[18-21]。腸道菌群是一個獨特的生態(tài)系統(tǒng),被稱為人體“被遺忘的器官”[22],其與宿主彼此依賴,互相影響,互惠共生[23]。正常腸道菌群在體內相互依存、相互拮抗,形成一個腸道微生態(tài)平衡系統(tǒng)。腸道菌群紊亂,動態(tài)平衡遭到破壞,將影響機體膽汁酸代謝,還可能影響宿主脂肪儲存,從而導致血脂異常[24]。腸道菌群相關理論與中醫(yī)學的“整體觀”“陰陽平衡”“脾胃學說”等高度統(tǒng)一[25-26]。現代醫(yī)家廣泛使用調控腸道菌群的中藥口服制劑防治血脂異常獲得良好療效,然而大規(guī)模臨床試驗報道少見。本Meta 分析納入12 項隨機對照試驗,涉及1 260 例血脂代謝紊亂相關疾病病人,結果提示,調控腸道菌群的中藥口服制劑可降低血脂代謝紊亂相關疾病病人TG、TC、LDL-C 水平,升高HDL-C 水平。在安全性評價方面,3 篇文獻報道有不良事件發(fā)生,但試驗組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。因此,認為調控腸道菌群中藥口服制劑不良事件少見,安全性尚可。

本研究的局限性:①各研究納入診斷標準不一,包括肥胖癥、NAFLD、2 型糖尿病等血脂代謝紊亂相關疾病,未必合并血脂異常,可能對結果造成一定的偏倚;②各研究間對照組治療具體內容存在差異,試驗組雖然均為可調控腸道菌群的口服中藥制劑,但具體組方不同,也是異質性來源之一,可能影響研究結果;③納入的大部分研究在分配隱藏、盲法等方面未報道,存在未知風險,從而降低了結論的可靠性;④盡管廣泛檢索,但目前納入文獻均為我國發(fā)表的中文相關文獻,可能存在地區(qū)偏倚、語言偏倚。

綜上所述,當前證據表明,調控腸道菌群的中藥口服制劑可改善血脂水平,且安全性良好,但有必要開展更多高質量研究予以驗證,為指導調控腸道菌群的中藥口服制劑用于防治脂代謝紊亂相關疾病提供更有力的證據,為中醫(yī)藥防治血脂異常的干預靶點提供新的途徑和借鑒。