血栓心脈寧治療冠心病臨床療效及安全性的Meta分析

賈君迪,李玉峰,肖 珉,姜 旭

冠心病(coronary heart disease,CHD)是指由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發的心臟病[1]。《中國心血管病報告2018》[2]顯示,我國心血管病患病率處于持續上升階段;推算心血管病現患人數2.9億人,其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1 100 萬人;心血管病死亡率居于首位,高于腫瘤及其他疾病,占居民疾病死亡構成的40%以上。與西藥相比,中醫藥副作用較小,在治療心血管疾病領域中具有一定優勢,中西醫結合治療冠心病具有顯著臨床意義。

冠心病屬于中醫學“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇,血栓心脈寧由川芎、丹參、水蛭、毛冬青、牛黃、人工麝香、槐花、人參、冰片及蟾酥等藥物組成,具有活血化瘀、芳香開竅之功效,在臨床治療冠心病中有一定療效。本研究采用Meta 分析法,系統評價血栓心脈寧治療冠心病的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①選取公開發表的血栓心脈寧治療冠心病的臨床隨機對照試驗(RCT),無論是否采用盲法,文獻中已提出明確診斷標準與療效評定標準;②病人年齡在18 歲以上,無性別限制,無其他器官嚴重疾病;③干預周期均≥2 周,對照組采用常規西藥治療,治療組采用血栓心脈寧治療或血栓心脈寧加常規西藥治療,治療的開始時間、療程、劑量不限,組間均衡性好;④至少包含以下一項結局指標:心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率、不良反應(包括頭暈、惡心、腹脹、腹瀉、胃痛、心悸等)。

1.2 排除標準 重復發表的文獻;樣本量小于30 例;聯合其他中藥、中藥成分或中醫治療的對照試驗;文獻信息缺失。

1.3 文獻檢索策略 檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Date)、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文 獻 數 據 庫(CBM)、Web of Science 、PubMed 、Cochrane Library、EMbase,檢索時限均為建庫至2019 年9 月30 日。中文檢索主題詞:“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”“血栓心脈寧”;英文檢索主題詞:coronary heart disease,angina,Xueshuanxinmaining,Xueshuanxinmaining table。語 種不限。同時手工檢索雜志刊登的相關文獻,檢索未發表的灰色文獻,對文獻進行質量評價,納入應用血栓心脈寧治療冠心病的文獻。

1.4 文獻資料提取 由兩名研究者獨立互盲,根據研究的納入及排除標準對所搜集的文獻標題和摘要進行閱讀及篩選,選出的文獻進行全文閱讀,進一步判斷其是否符合納入標準。之后對所納入的文獻進行資料提取,具體提取資料包括題名、作者、出處、發表年份、研究對象、研究對象的一般信息(如病人例數、性別、年齡)、干預方法、療程、失訪例數、結局指標。并相互核對,若有分歧,則由第3 位研究者協助決定。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。對于二分類變量采用相對危險度(RR)值表示組間差異性,連續性變量采用加權均方差(WMD)表示組間差異性,計算95%置信區間(CI)。對各研究間異質性檢驗采用χ2檢驗(取α=0.1 為檢驗水準),并結合I2值進行定量分析,若各研究間異質性較小,采用固定效應模型;若研究間異質性較大,盡可能找出異質性來源,如不存在臨床或方法學異質性,則采用隨機效應模型分析。應用漏斗圖分析納入研究資料的分布狀態,判斷是否存在發表偏倚。應用GRADE profiler 3.6對文獻結局進行證據質量評級。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得文獻264 篇,其中中文文獻261 篇,英文文獻3 篇,對其進行逐層篩選,最終共納入8 篇[3-10]文獻,全部為中文文獻,文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 共納入8 篇[3-10]文獻,均為RCT 試驗,共涉及751 例病人,均有明確的冠心病診斷,其中治療組374 例,對照組377 例。兩組基礎資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 本研究評價納入文獻方法學質量是從隨機化方法、評價隨機化的隱藏方法、干預過程中的盲法、結果測量中的盲法、結局數據的完整性、是否進行選擇性報告與其他偏倚來源這7 個方面進行的。其中有2 項研究[3-4]提及隨機分組方法為隨機數字表法,其他6 項研究[5-10]僅提及隨機分組,但未具體描述隨機分組的方法;其中有1 項研究[7]提及了干預過程中的盲法,其余研究均未提及隨機化的隱藏方法、干預過程中的盲法與結果測量中的盲法;納入的研究評價結果表示結局數據具有完整性。詳見圖2。

在E-Navigation戰略的支持下，人類的航海活動將從有限岸基支持下的單船行為轉變為岸基、它船海量信息支持的船船協同行為，GMDSS現代化將是這一變化中最有力的技術支撐。GMDSS現代化與E-Navigation戰略協調發展是大勢所向。發展GMDSS現代化就需要經歷3個階段：初級階段的現代化是應對當今海上局勢并進一步發展海上通信現代化的重要基礎；準現代化將為E-Navigation戰略發展提供真正意義的通信支撐；終級現代化則是完全融合現代通信技術的海上通信現代化的終極目標。

圖2 納入文獻的偏移風險圖

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 心絞痛改善總有效率 共有8 篇[3-10]文獻報道了心絞痛改善情況,異質性檢驗提示各研究間異質性較小(P=0.38,I2=6%),故應用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示,治療組心絞痛改善總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義[RR=1.24,95%CI(1.15,1.33),P＜0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組心絞痛改善總有效率比較的森林圖

2.4.2 心電圖改善總有效率 共有4 篇[3-4,8,10]文獻報道了心電圖改善情況,異質性檢驗提示各研究間異質性較小(P=0.27,I2=24%),故應用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示,治療組心電圖療效總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義[RR=1.24,95%CI(1.10,1.39),P=0.000 5]。詳見圖4。

圖4 兩組心電圖療效總有效率比較的森林圖

2.4.3 不良反應 共有3 篇[8-10]文獻報道了服藥后的不良反應,異質性檢驗提示各研究間存在較大異質性(P＜0.000 01,I2=92%),分析異質性來源,其中1篇[8]研究存在明顯臨床異質性,其未具體提及對照組不良反應,予剔除1 篇文獻后對剩余文獻再次分析,異質性檢驗提示兩研究間無異質性(P=0.85,I2=0%),Meta 分析結果顯示,兩組不良反應率比較差異無統計學意義[RR=0.77,95%CI(0.36,1.64),P=0.50]。且文獻顯示其不良反應均未影響繼續用藥,治療前后血尿常規、肝腎功能等檢查均未發現異常改變。

2.4.4 敏感性分析 對本研究心絞痛改善總有效率進行敏感性分析,應用逐一排除法,剔除影響異質性的2篇文獻[3,8],對剩余文獻的心絞痛改善總有效率進行分析,RR=1.25,95%CI(1.15,1.36),合并假設檢驗Z=5.37,P＜0.000 01,與原結果一致,說明本研究結果可靠性較好。詳見圖5。

圖5 心絞痛改善總有效率敏感性分析

2.5 發表偏倚 應用漏斗圖法可定性定量報告偏倚,其圖中RR 值為橫坐標,RR 的對數值標準誤SE 為縱坐標。心絞痛改善總有效率漏斗圖呈不對稱分布,提示有發表偏倚的可能。詳見圖6。

2.6 GRADE 評級 應用GRADE profiler 3.6 進行證據質量評級,本研究有3 個主要結局,心絞痛改善總有效率是“關鍵”結局指標,評級為低級;心電圖改善總有效率亦是“關鍵”結局指標,評級為低級;不良反應是“重要”結局指標,評級為極低級。詳見表2。

圖6 心絞痛改善總有效率漏斗圖

表2 文獻結局指標證據的GRADE 評級

3 討 論

冠心病的發病率和病死率隨年齡增長而增高,臨床中,治療心絞痛的首要目的是預防病人冠狀動脈供血不足,心肌缺血、缺氧而引發急性心肌梗死,導致病人病危或發生死亡的現象,其次解決病人冠狀動脈供血不足的問題,減少心絞痛的發作次數[11]。

目前西醫藥物治療冠心病多為抗血小板、抗血液凝集、抗心肌缺血、控制心室率、調節血脂治療[12]。其中臨床常用的抗血小板藥物有阿司匹林、二磷酸腺苷受體拮抗劑及靜脈應用血小板膜糖蛋白拮抗劑。因血栓形成是冠心病惡化的重要因素,血小板一直被認為是動脈血栓形成的關鍵,故抗血小板藥物對于冠心病的治療和預防尤為重要[13]。急性冠脈綜合征病人在經皮冠狀動脈介入術后1 年內急性冠狀動脈事件的發生率仍達10%,我國冠心病病人中心房顫動的患病率是非冠心病病人的4 倍左右,故目前標準的抗血小板治療通常是不足的,進行有效抗凝治療亦十分必要,藥物包括華法林及新型口服抗凝藥Ⅱa 因子達比加群、Ⅹa 因子抑制劑利伐沙班,其中利伐沙班已被證實在穩定性冠心病的治療中療效良好,其血管保護作用被廣泛認可[14]。認為冠心病心絞痛的發病機制一般是冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈痙攣、血管內血栓形成等導致冠狀動脈血流量減少、局部心肌缺血缺氧、心肌受損。單硝酸異山梨酯類可擴張血管,降低心臟射血阻力,減輕心肌后負荷;擴張外周血管,減少心肌耗氧量,增加冠狀動脈血流量,促進缺血區心肌血流灌注,緩解心肌缺血和心絞痛癥狀[15]。心率增快,心肌對氧氣供應的需求增加,心臟舒張期變短,冠狀動脈血供減少。增快的心率還可以直接導致斑塊破裂,造成冠狀動脈血栓形成。使用β受體阻滯劑控制心室率可降低心肌梗死病人的全因死亡率和猝死發生率,降低心肌收縮力、心率和血壓,使心肌耗氧量減少;同時延長心臟舒張期,增加冠狀動脈及其側支的血供和灌注量,從而減少心肌缺血的發生[16]。動脈粥樣硬化導致動脈彈性減弱,管腔逐漸變窄、管壁變硬,導致心肌缺血缺氧;斑塊易發生脫落或破裂導致栓塞,臨床應用他汀類藥物,能夠調節脂代謝,降低膽固醇水平,穩定斑塊,療效確切[17]。

西藥的副作用相對較多且耐藥性日益明顯,中藥制劑與之相比副作用較小,在中醫理論指導下整體調節人體的陰陽氣血平衡,適宜長期應用,中西醫結合治療可起到取長補短的作用[18],在臨床中取得更好的療效,提高病人生活質量。

冠心病屬于中醫學“胸痹”范疇。胸痹最早見于《黃帝內經》,《素問·臟氣法時論》云:“心病者,胸中痛,脅下痛,脅支滿,膺背胛間痛,兩臂內痛”。《素問·脈要精微論篇》曰:“脈者,血之府也……澀則心痛”。明確指出脈管中血液瘀滯不通是導致胸痹心痛的重要機制。《圣濟總錄·心痛門》曰:“中臟既虛,邪氣客之,痞而不散,宜通而塞,故為痛也”,表明諸臟之虛可致“胸痹心痛”。王清任在《醫林改錯》中指出:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”。提出氣虛推動血液運行無力,血運滯澀不暢,血瘀痹阻心脈,發為“胸痹心痛”。冠心病多發生于老年病人,年老體虛,氣虛運血無力,隨著人們生活質量的提高,又多喜食肥甘厚味,易致脾胃受損,脾氣虧虛,水谷精微不化,血中精微物質不足,難以充養血府,日久血府枯澀,瘀血膠結于固涸之脈管,舊血不解,新血繼凝,血瘀凝結不解,形成堅塊,血脈不暢,發為胸痹心痛[19]。氣虛血瘀是冠心病發生發展的主要因素,同時也是發病的重要病理基礎。因此,中醫治療冠心病既要益氣補心以行血,又要活血化瘀以行血。臨證時要抓住“虛則補心”“瘀則化之”的治療原則[20]。

血栓心脈寧正是體現了益氣活血的治療原則,其由川芎、丹參、冰片、牛黃、毛冬青、水蛭、槐花、人參、蟾蜍等中藥有效成分組成[21],其中人參益氣補血,丹參活血通絡,川芎行氣活血,為“血中之氣藥”,冰片宣痹通脈止痛,麝香、毛冬青活血通脈,牛黃、槐花瀉火解毒,水蛭通絡逐瘀,蟾蜍解毒利水,諸藥合用共奏益氣扶正、活血化瘀、通絡解毒之功。

現代藥理學研究顯示,川芎可降低血栓素B2濃度及血小板聚集,增加前列環素分泌,抑制血管平滑肌收縮,增加動脈血流量,改善微循環;丹參、毛冬青可擴張冠狀動脈,改善心肌供血;水蛭可降低血黏度,具有抗凝、擴血管、溶栓等作用[22];人參皂苷能夠保護心肌毛細血管內皮細胞,強化心肌的收縮功能[23];麝香、槐花有護心作用,可刺激中樞神經興奮性,增強冠狀動脈的擴張能力及增加血流量[24-25],預防動脈痙攣,減輕病人疼痛癥狀。臨床應用研究表明,血栓心脈寧可使冠狀動脈血管擴張,抗血小板聚集,防止血栓形成,具有正性肌力作用,可使冠心病心絞痛病人的心功能得到改善,同時改善心絞痛癥狀[26-27];可調節血管內皮細胞多條信號傳導通路相關基因,使血管內皮細胞得到保護,廣泛用于急性心肌梗死、介入術后心絞痛、心律失常、無癥狀性心肌缺血、缺血性中風等心腦血管病的治療[28]。

本研究結果顯示,血栓心脈寧能明顯提高冠心病心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率;血栓心脈寧具有良好的安全性,治療組與對照組不良反應發生率比較差異無統計學意義,治療前后尿常規、肝腎功能等檢查均未見明顯異常。

本研究存在一些局限性:①納入的文獻均為樣本量較小的隨機對照試驗,無多中心、大樣本的協作性研究,且納入文獻質量較低;②大多文獻僅觀察了病人心絞痛癥狀及心電圖的改善情況,本研究的結局指標因此受限,臨床療效可信度較低;③納入的大部分研究僅提及隨機分組,未具體描述隨機方法及分配隱藏,存在選擇偏倚及發表偏倚。

綜上所述,血栓心脈寧聯合常規西藥治療冠心病的心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率優于僅常規西藥治療,且無明顯不良反應。