GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病病人心血管事件影響的Meta 分析

張民芝,趙珊珊,任 毅,楊 靜

2 型糖尿病是一種因體內胰島素分泌不足或者胰島素抵抗的慢性進行性疾病。2 型糖尿病和心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)關系密切,互相影響。流行病學調查顯示,2 型糖尿病病人發(fā)生心血管疾病的風險是非糖尿病人群的2～4 倍,心血管疾病是糖尿病的并發(fā)癥之一,也是病人死亡的主要病因[1]。根據國際糖尿病聯(lián)盟報告顯示,目前全球糖尿病病人約有4.25 億人,預計到2045 年將會增加至6.3 億人[2]。據統(tǒng)計,約67%的糖尿病病人死于心血管疾病[3],心血管疾病是影響糖尿病病人預后及生活質量的重要因素。因此,心血管事件發(fā)生率成為一種新型降糖藥物的重要評估項目。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是回腸及結腸的L 細胞產生的腸促胰島素。GLP-1 被分泌到血液循環(huán)中易被二肽基肽酶-Ⅳ降解并被腎小球濾過清除,故半衰期很短(＜2 min)[4],胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)通過與GLP-1 受體結合,提高GLP-1 在血液中的水平,避免被降解、濾過,延長作用時間[5]。目前治療2 型糖尿病的降糖藥物中,部分藥物會對病人心血管系統(tǒng)產生毒副作用[6]。有研究顯示,GLP-1RA 除了有顯著的降糖作用外,還具有降低心臟生物標志物水平、改善血管內皮功能、降低血壓、調節(jié)血脂、減輕體重、縮小腰圍、降低脂肪尤其是內臟脂肪等多重作用,也可改善慢性炎癥、具有抗動脈粥樣硬化效應[7],為糖尿病合并心血管疾病的病人治療及預后提供新的藥物選擇。目前,已經有6 項GLP-1RA的心血管結局研究(CVOT)報道了應用GLP-1RA 與安慰劑的心血管事件發(fā)生率,但不同藥物的心血管事件發(fā)生率有所差異,能否為病人帶來進一步的心血管獲益尚未明確。本研究擬對GLP-1RA 的心血管結局研究的臨床試驗進行系統(tǒng)評價,明確其對2 型糖尿病病人心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機檢索PubMed、EMbase、Clinical Trials、Cochrane Library、中國知網和萬方等數據庫。檢索詞為“type 2 diabetes”“glucagon-like peptide-1 receptor agonists”“placebo”“exenatide”“l(fā)iraglutide”“semaglutide”“dulaglutide”“albiglutide”“l(fā)ixisenatide”“cardiovascular diseases”。檢索時限為建庫至2019 年7 月。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 隨機對照試驗;研究對象為2 型糖尿病伴或不伴有心血管疾病病人;干預措施:試驗組皮下注射GLP-1RA,對照組采用安慰劑。

1.2.2 排除標準 研究類型為病例對照研究、橫斷面研究、隊列研究等;文獻類型為會議摘要、病例報道或綜述;研究對象為動物、健康受試者或1 型糖尿病病人;未能提供完整數據的文獻;重復發(fā)表的文獻。

1.3 結局指標 主要結局指標:主要心血管不良事件(MACE);次要結局指標:心血管死亡率、全因死亡率、因心力衰竭住院率。

1.4 文獻篩選及資料提取 根據納入與排除標準,由兩名研究者獨立進行數據提取。若產生分歧,通過詳細討論來解決問題。對符合納入標準的所有文獻進行完整而詳細的信息提取,包括各項研究的標題、病例數量、干預措施、發(fā)表年份、基線病人特征[體質指數(BMI)、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、主要結局指標和次要結局指標。

1.5 質量評價 研究質量的判定由兩名研究者根據Jadad 量表[8]進行評估,評估標準包括:①研究是否雙盲(是=1,否=0);②研究是否正確描述了雙盲(是=1,否=0);③研究是否隨機化(是=1,否=0);④研究是否恰當地描述了隨機化(是=1,否=0);⑤研究是否描述了退出和失訪的病人情況(是=1,否=0)。文獻質量評定標準:＜2 分為低質量研究,≥2 分為高質量研究。

1.6 統(tǒng)計學處理 運用計算機RevMan5.4 軟件進行Meta 分析,對納入的研究進行異質性檢驗,I2＜25%,表明各研究之前異質性較小,25%≤I2＜50%表明各研究之前存在中度異質性,I2≥50%表明各研究之前存在高度異質性。若P＞0.1,I2＜50%,對納入的研究使用固定效應模型進行分析;若P＜0.1,I2≥50%,對納入的研究使用隨機效應模型進行分析。用比值比(odds ration,OR)作為對二分類變量資料的效應量,計算95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步篩選共檢索到545 篇文獻,其中包括209 篇重復文獻,通過詳細閱讀文獻題目、摘要及全文后,最終納入6 篇文獻[9-14],均為英文文獻。所有文獻發(fā)表年份在2015 年—2019 年,共涉及52 821 例2 型糖尿病病人。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質量評估 6 篇文獻的Jadad 量表評分均為5 分,文獻質量較高。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 MACE 6 項研究[9-14]都報道了MACE。各項研究間存在中度異質性(P=0.08,I2=50%),采用隨機效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示,試驗組MACE 發(fā)生率低于對照組[OR= 0.88,95%CI(0.81,0.95),P=0.001],差異有統(tǒng)計學意義。利司那肽心血管結局研究(Pfeffer 等[9]研究)與其他研究有所不同的是:MACE 的復合終點,利司那肽心血管結局研究涉及了共4 項終點指標,若去除該項研究,進行敏感性分析,Meta 分析的結果并未受到影響。說明最終納入的文獻穩(wěn)定性良好。詳見圖2。

圖2 兩組MACE 發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 心血管死亡率 6 項研究[9-14]均報道了病人心血管死亡率。各項研究間無異質性(P=0.66,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示,試驗組心血管死亡率低于對照組[OR=0.89,95%CI(0.82,0.96),P=0.004],差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖3。

圖3 兩組心血管死亡率比較的森林圖

2.3.3 全因死亡率 6 項研究[9-14]均報道了全因死亡率。各項研究間無異質性(P=0.80,I2=0%),故采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示,試驗組全因死亡率低于對照組[OR=0.89,95%CI(0.83,0.95),P=0.000 4],差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖4。

圖4 兩組全因死亡率比較的森林圖

2.3.4 因心力衰竭住院率 6 項研究[9-14]均報道了因心力衰竭住院率。各項研究間無異質性(P=0.48,I2=0%),故采用固定效應模型進行Meta 分析。Meta分析結果顯示,兩組因心力衰竭住院率比較差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.91,95%CI(0.83,1.00),P=0.05]。但是,應該注意的是,度拉糖肽心血管結局研究(Gerstein等[14]研究)和阿必魯肽心血管結局研究(Hernandez等[13]研究)均涉及廣泛的心力衰竭結局,即Gerstein 等[14]研究中因心力衰竭或緊急就診入院,以及Hernandez等[13]研究中因心力衰竭和心血管死亡復合事件而入院,因此,仍需更進一步的分析比較。詳見圖5。

圖5 兩組因心力衰竭住院率比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 MACE 為主要結局指標,制作關于各項研究的MACE 倒漏斗圖,詳見圖6。該漏斗圖顯示,各項研究分別對應的散點大體分布基本左右對稱,并且在中線的兩側相對均勻地分布,由以上可知所納入的各項研究關于MACE 主要結局指標并沒有明顯的發(fā)表偏倚,Meta 分析的結果并無明顯影響。

圖6 MACE 的倒漏斗圖

3 討 論

關于目前新一代的GLP-1RA 藥物相關的心血管結局研究,在2019 年間公布了度拉糖肽心血管結局研究(Gerstein 等[14]研究)。本Meta 分析也涵蓋了這項新的研究,總共納入6 項GLP-1RA 的心血管結局研究,共計52 821 例2 型糖尿病病人的基本資料及心血管事件發(fā)生情況。通過Mate 分析的方法發(fā)現,與使用安慰劑相比,皮下注射GLP-1RA 能夠明顯降低2 型糖尿病病人的MACE 發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率,差異均有統(tǒng)計學意義;在因心力衰竭住院率方面比較差異無統(tǒng)計學意義。與以往研究相似,GLP-1RA可降低心血管事件的風險[15]。但是,有薈萃分析顯示,與安慰劑相比,皮下注射GLP-RA 藥物后2 型糖尿病病人因心力衰竭住院率有所降低[16],與本Meta 分析結果有所不同。

病程較長的2 型糖尿病病人往往合并高血脂、高血壓、肥胖及心、腦、腎臟靶器官損害等多種疾病,這些疾病都是影響或加重動脈粥樣硬化性心血管系統(tǒng)疾病的危險因素[17]。目前,尚未闡明GLP-1RA 藥物對心血管保護機制,考慮可能是通過以下兩個方面發(fā)揮心血管的保護作用[18-19],①對心血管保護的直接作用:改善心血管的內皮功能、抗氧化應激作用、減輕慢性炎癥反應、改善血管平滑肌功能、改善心臟舒縮功能、減少氧耗、改善心肌缺血性損傷、抑制心肌細胞凋亡、抑制血小板聚集等;②對心血管保護的間接作用:通過調節(jié)血脂紊亂、降低收縮壓、減輕體重、降低血糖和改善胰島素抵抗等減輕心血管的危險因素。將本Meta 分析與既往的系統(tǒng)評價比較[20],納入了2017 年以前發(fā)表的大型心血管結局研究,而本研究納入的大型心血管結局研究,均為隨機、雙盲、多中心的研究,各項研究的質量較高。但本研究尚存在以下局限性,包括納入研究病人合并疾病的分類、療程及隨訪時間的差異、藥物治療方案的差異、藥物半衰期長短的差異及病人合并心血管疾病的嚴重程度不一,因此,可能會對系統(tǒng)評價結果產生一定的影響。