29例肺諾卡菌病的臨床特征分析

唐癸丹，黃 丹，吳 東，李 文* （.廣東醫科大學，廣東湛江 5403；.廣東醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東湛江 5400）

諾卡菌（Nocardia）屬需氧放線菌屬，是一種呈分枝絲狀、無孢子形成的改良抗酸染色弱陽性和革蘭染色陽性桿菌[1]，一般經呼吸道或皮膚傷口侵入，引起局部感染，嚴重者可經血循環擴散至全身各處器官[2]。諾卡菌感染所致的疾病被稱為諾卡菌病，是一種罕見且嚴重的感染性疾病。肺是諾卡菌最常侵犯的器官，可導致肺諾卡菌病。然而，肺諾卡菌病的臨床特征并無特異性，診斷困難，容易漏診、誤診。近年文獻報道也顯示其發病率有所上升，需引起臨床醫生的高度重視。本研究通過回顧性分析29 例肺諾卡菌病患者的臨床特征，以期為該病的早期診斷及治療提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2014年1月1日至2020年12月31日廣東醫科大學附屬醫院收治的29 例確診為肺諾卡菌病患者的資料。入選標準：具有肺諾卡菌病相關的臨床癥狀和影像學表現，并在呼吸道分泌物（包括痰涂片、支氣管肺泡灌洗液等）或肺組織活檢中分離培養出諾卡菌。

1.2 方法

收集病例的臨床資料，包括一般臨床表現、合并基礎疾病、實驗室檢查指標（血常規、降鈣素原、C 反應蛋白、紅細胞沉降率等）、影像學特征、診斷結論、治療方法與預后等，并對這些資料進行分析。

2 結果

2.1 一般資料

29 例患者中，男16 例，女13 例；發病年齡14～84歲，平均（62.0±13.9）歲；發病年齡＞45 歲的有27 例（93.1%）；2014-2020年分別有2、1、1、0、2、11、12例。

2.2 基礎疾病及影響因素

29例患者均合并基礎疾病，18例合并2種及以上的基礎疾病。其中以合并支氣管擴張癥最常見（18例，62.1%），其次分別為2 型糖尿病（8 例）、陳舊性肺結核（4 例）、慢性阻塞性肺疾病（3 例，其中合并慢性肺心病2 例）、真菌性肺炎（3 例）、腎病綜合征和支氣管哮喘（各2 例）。同時合并有其他免疫功能嚴重受損的疾病有6 例，分別合并有艾滋病、重癥肌無力、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、膀胱癌、彌漫大B 細胞淋巴瘤。10 例（34.5%）曾有大量使用過免疫抑制類藥物，包括皮質醇類激素，如口服潑尼松和靜脈注射甲強龍、地塞米松等（下文簡稱激素）等，及其他類型的免疫抑制劑，如來氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等；其中7 例長期有規律使用上述藥物，3例則不規律、間斷使用激素，其他病例無上述用藥史或不詳。

2.3 臨床癥狀及影像學表現

臨床表現包括咳嗽28 例，咳痰26 例，發熱15 例，氣促15 例，咯血7 例，胸痛3 例，胸悶2 例，心悸1 例。29 例均行胸部CT 檢查，影像學表現為斑片狀、結節影24 例，胸膜增厚17 例，胸腔積液11 例，縱膈淋巴結腫大10 例，實變9 例，空洞9 例，條索影6 例，團塊影5例。

2.4 實驗室檢查及細菌病原學結果

29 例中有69.0%患者的血沉增快；62.1%中性粒細胞比例和C 反應蛋白升高；34.5%降鈣素原升高，有膿毒血癥風險；48.3%患者出現白細胞計數升高和血清白蛋白水平下降。肺諾卡菌病的確診主要以呼吸道標本的病原學結果為依據，其中5 例只在呼吸道分泌物涂片下見疑似諾卡菌的細菌，結合其臨床特征并排除其他疾病后確診為肺諾卡菌病；其余24 例（82.8%）呼吸道分泌物培養均為陽性。

2.5 治療與轉歸

以磺胺類藥物（復方新諾明）為主聯合用藥治療的病例有24 例，3 例聯合使用了其他抗生素治療，常用的依次為碳青霉烯類（亞胺培南9 例、美羅培南6例、比阿培南1例）、頭孢菌素類（頭孢哌酮他唑巴坦8例、頭孢噻肟舒巴坦3 例、頭孢孟多1 例）、喹諾酮類（左氧氟沙星6 例、莫西沙星3 例）、惡唑烷酮類（利奈唑胺6 例）、氨基糖苷類（阿米卡星2 例）等；單藥治療(青霉素類）僅1 例。療程約7 d～6 個月。本組治療有效26 例（包括癥狀好轉、復查胸部影像學好轉或呼吸道標本中未檢出諾卡菌），但有2 例（均合并支氣管擴張癥）治療后復發，其中1 例4 a 后復發的患者目前仍繼續治療，另1 例半年后復發的患者因重癥肺炎、呼吸衰竭病情危重自動出院失訪。其余3 例確診時已發展為重癥肺炎（2 例合并腎病綜合征和慢性腎臟病，1 例合并慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴張癥），其中2例自動出院失訪，1例已死亡。

3 討論

諾卡菌是一種機會致病菌，其感染較少見，近6 a我院收治的肺諾卡菌病從1 例到12 例不等。國外諾卡菌病的發病率目前也不明確，西班牙一項研究顯示每家醫院每年度大約有6～9例肺諾卡菌病[3]。但亦有研究認為諾卡菌病并不罕見，主要是由于漏診、誤診才錯估其發病率。結合本組資料發現，2019 年以來該病明顯增多，這可能與免疫功能功能下降的人群增多，感染諾卡菌的概率增大有關，且隨著纖維支氣管鏡技術的廣泛使用和實驗室檢驗方法技術的不斷改進，提高了諾卡菌病原學的檢出率。

本組研究患者的男女比例是1.2∶1，可能與合并基礎疾病的性別比例分布有關[1,4]。29 例患者中發病年齡分布范圍較廣泛，主要以中老年為主。患者的臨床癥狀不典型，以咳嗽、咳痰、發熱、氣促多見，影像學表現多樣，以斑片狀及結節影最為多見，常表現為胸膜增厚、胸腔積液、縱膈淋巴結腫大、實變和空洞等，難以與其他肺部感染疾病鑒別，與宋秀杰等[5]報道的結果相似。在實驗室檢查指標中，不少患者的白細胞計數、中性粒細胞比例、降鈣素原和C 反應蛋白水平升高，與其他感染性疾病相似，并無特異性；而大部分患者出現了血沉加快，似可作為諾卡菌感染的檢測指標，但應與肺結核病相鑒別。本組48.3%患者出現血清白蛋白水平下降，提示免疫力低下可能是感染諾卡菌的危險因素之一。肺諾卡菌病的癥狀及輔助檢查無明顯特異性，難以與其他細菌所引起的肺炎鑒別，無法在病程的早期作出正確的診治，可能會導致病程延長、病情加重。

目前，痰培養等病原學檢查仍是診斷肺諾卡菌病的重要手段。但諾卡菌也能在氣道定植，當病原學結果陽性，卻沒有任何癥狀、體征、影像學改變時，可認為是定植，但這很少見[1]。值得注意的是，若在免疫功能低下患者的呼吸道標本中檢出諾卡菌，則不能單純地認為是定植菌或標本污染，應再進一步檢查明確。由于諾卡菌生長緩慢，在特殊培養基上需3～5 d 才可生長，最長的需要3 周，分離和培養比較困難[4-5]，所以并不是患者的痰培養都有陽性結果。本研究中5 例患者無痰培養陽性結果，可能與培養時間不足有關。82.8%患者都通過痰培養的陽性結果確診，該方法具有便捷、無創、無侵入性等優點。但仍有少數病例需通過纖支鏡痰、肺泡灌洗液培養才能得以確診。此外，諾卡菌還需與同樣是抗酸染色陽性的結核分枝桿菌鑒別。肺諾卡菌病的癥狀和影像學特征與肺結核病相似，若患者曾患肺結核病就更難區分[6]。當患者予經驗性抗結核治療效果不佳時應高度懷疑是否有諾卡菌感染的可能。因此，當病原學結果僅提示抗酸染色弱陽性或者高度懷疑但多次行病原學檢查陰性時，應再反復、多次地留取痰標本或行支氣管內鏡進一步取呼吸道分泌物進行送檢，并盡可能延長培養時間。現有的高通量測序技術能對大多數諾卡菌分離株進行快速、可靠的鑒定，當診斷困難時可進一步行基因測序檢查[7]。一般來說需要2 次及以上合格的痰標本或者其他呼吸道標本培養出諾卡菌時才能確診，但是若沒有病原學結果或者僅僅只有痰涂片陽性結果，又無法用其他疾病去解釋病情時，需結合臨床診治，避免延誤治療。

諾卡菌通常發生在免疫功能抑制的宿主中。本文所有病例均合并有基礎疾病，以伴有支氣管擴張癥最多見，其中僅合并支氣管擴張癥就有10例，與Chen等[8]報道相似。支氣管擴張患者預先存在的肺部結構異常會導致呼吸免疫防御系統功能障礙，且支氣管上的細菌定植改變了纖毛運動性并導致上皮損傷，也可促使諾卡氏菌感染[9]，提示合并結構性肺疾病尤其是支氣管擴張癥是感染諾卡菌的危險因素之一。有研究表明，免疫抑制藥物的治療劑量與諾卡菌病呈正相關，是感染諾卡菌的高危因素之一[10]。本研究中部分患者在發病前都曾予大量的糖皮質激素及其他免疫抑制劑治療。當有結構性肺病及長期接受免疫抑制劑治療的患者經規范抗感染治療后無效時，應警惕諾卡菌感染的可能，需多次行病原學檢查或行經驗性治療。

因缺乏前瞻性對照試驗，諾卡菌病的最佳抗菌治療方案目前尚未確定，且因為諾卡菌表現出不同的體外抗菌藥物敏感性，其抗感染治療必須要個體化[10]。目前肺諾卡菌病的治療仍首選磺胺藥物[11]，它對多數諾卡菌敏感。但近年來也有不少研究發現，磺胺類耐藥率有增加趨勢，在單用磺胺類治療失敗后，多采取以磺胺類為主的多藥治療方案。本研究的大部分患者年齡較大，部分患者免疫功能低下、病情復雜，因此多采用以復方新諾明為主的聯合用藥，療效較好。研究發現，利奈唑胺對所有諾卡氏菌物種和菌株均有體外活性，較敏感，治療效果明顯[12]。因此當單用磺胺類藥物或經驗性聯合用藥的治療效果不佳或疾病復發時，可考慮聯用利奈唑胺加強抗諾卡菌治療，但也要注意利奈唑胺本身及聯用復方新諾明后的不良反應。當諾卡菌病僅累及肺部且免疫功能正常的患者應接受6～12 個月的抗諾卡氏菌治療；而對于有免疫功能抑制的患者，療程應持續至少1 a，且若病情允許應盡可能減少免疫抑制藥物的劑量[13-14]。本研究多數病例抗感染治療不規律，不能達到最佳的治療效果，因此應對患者做好相關的宣教工作，并定期進行隨訪，動態了解患者治療后的效果和病情變化，提醒患者應遵醫囑行規范治療，定期復診，避免出現病情加重、反復。本研究中大部分患者經抗感染治療后病情好轉或痊愈；復發患者有2 例，均合并有支氣管擴張癥，但其免疫功能正常，這與國外的一些研究不同結果不同[15-17]。這也提示了支氣管擴張癥等結構性肺病是復發的高危因素，可能與此類患者的肺部條件更利于諾卡菌定植和生長有關。所以，合并有結構性肺病的患者需規范、足量地抗感染治療，并盡可能延長療程，定期復查病原學及影像學檢查。本研究認為肺諾卡菌的預后較好。但國外一些研究顯示諾卡菌感染的病死率較高，可達38.7%，其認定肺諾卡菌預后較差[11]。對于諾卡菌病，早期的識別是關鍵。本組所有病例諾卡菌感染的病灶均局限于肺部，尚并未發現有播散至其他器官。而全身播散性肺諾卡菌病因敗血癥，預后極差，病死率高，因此諾卡菌是否播散也是影響肺諾卡菌病預后的重要因素之一。

肺諾卡菌在臨床上并不常見，本研究目的在于是積累臨床經驗，總結發病特點，有利于我們早期識別和診斷肺諾卡菌。但本文仍存在不足之處，第一，病例數少，收集的臨床資料不完整，未能進行統計學分析；第二，未能對諾卡菌作出分型，且缺乏諾卡菌藥敏感試驗結果，因此無法獲知本院收治患者的諾卡菌的菌種分布及其藥敏性、耐藥性。