補腎蠲毒丸聯合恩替卡韋治療免疫耐受期慢性HBV感染的效果

殷冬林 李姍

【關鍵詞】 補腎蠲毒丸 恩替卡韋 免疫耐受期 慢性HBV感染

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bushen Juandu Pills combined with Entecavir in the treatment of chronic HBV infection in immune tolerance stage. Method： A total of 100 patients with chronic HBV infection in the immune-tolerant stage admitted to our hospital from January 2017 to March 2019 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 50 cases in each group. The control group was treated with Entecavir， and the study group was treated with Bushen Juandu Pills on the basis of the control group. HBV-DNA negative conversion， HBeAg serum conversion， HBeAg negative conversion， efficacy， IL-10， IL-5， IFN-γ and serum fibrosis indexes were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The HBV-DNA negative conversion rate， HBeAg serum conversion rate and HBeAg negative conversion rate of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in IL-10， IL-5 and IFN-γ between two groups （P>0.05）; after 3 and 6 months of treatment， the IL-10 and IL-5 levels of the study group were lower than those of the control group， and the IFN-γ levels of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in PCⅢ， HA， Ⅳ-C and LN between two groups （P>0.05）; after treatment， PCⅢ， HA， Ⅳ-C， LN of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of chronic hepatitis B virus infection in immune tolerance stage， Bushen Juandu Pill combined with Entecavir has ideal therapeutic effect， effectively improves serum fibrosis indexes， and should be further popularized and applied in clinic.

[Key words] Bushen Juandu Pills Entecavir Immune tolerance period Chronic HBV infection

First-author’s address： Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.26.022

在乙型肝炎病毒中，免疫耐受期屬于慢性感染的特殊時期，這是因為身體免疫系統對HBV為耐受的狀態(tài)，會產生輕微的炎性反應，肝部并沒有較為明顯的損傷，僅有或者沒有緩慢纖維化的特征[1]。在我國中，大約有5 500萬的慢性HBV感染患者處于免疫耐受期[2]。隨著患者健康意識的增強，有效的治療對患者來說顯得尤為重要[3]。但是免疫耐受期的患者沒有較多的HBV復制，所以需要制定對應的治療方式[4]。這類患者會因為拒絕實施肝穿刺導致失去治療的機會，還會成為較為危險的傳染源[5]。對入侵的HBV，身體免疫系統并不能做出反應，單純的治療對患者來說并沒有效果，所以調節(jié)免疫就顯得更加重要，在本研究中，對于免疫耐受期慢性HBV感染患者采用補腎蠲毒丸聯合恩替卡韋治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年3月本院收治的100例免疫耐受期慢性HBV感染患者。（1）診斷標準：符合中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準。（2）納入標準：①患者入組前未使用過抗乙肝藥物和對試驗有影響藥物;②肝功能正常;③HBV-DNA超過1×105拷貝/mL;④HBcAb、HBeAg、HBsAg測定為陽性。（3）排除標準：①合并心腦血管疾病;②對本研究使用的藥物過敏;③處于哺乳期或妊娠期;④屬于過敏體質。隨機數字表法分為對照組和研究組，每組50例。本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法 對照組使用恩替卡韋治療，恩替卡韋（生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20120038，規(guī)格：0.5 mg），溫水口服，0.5 mg/次，1次/d，3個月為一個療程，連續(xù)治療1年。研究組在對照組的基礎上加用補腎蠲毒丸。包含君藥：肉蓯蓉10 g、枸杞子5 g、菟絲子10 g、巴戟天10 g;臣藥：苦參3 g、胡黃連3 g、虎杖3 g、青蒿5 g、黃芩3 g;同時使用的還有生麥芽3 g、山藥5 g、黃芪3 g助運健脾益氣;僵蠶3 g、赤芍5 g，涼血散結止痛;皂角刺5 g、郁金3 g，行氣解郁。所有藥物由本院按比例配制成水蜜丸。溫水口服，8～12 g/次，3次/d。連續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組患者治療后HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換（HBeAg消失而抗HBe產生稱為血清轉換）率、HBeAg轉陰率。對血清HBV-DNA轉陰的測定使用的是德國羅氏實時PCR法檢測;由美國Abbott公司提供的AxSYM系統，對HBeAg血清轉換和陰轉使用酶聯免疫吸附試驗檢測。HBV-DNA陽陰性判斷，陰性：檢驗結果<3.0×103拷貝/mL;陽性：>3.0×103拷貝/mL。（2）比較兩組治療后效果。無效：HBeAg陽性、HBV-DNA陽性;有效：HBeAg陽性，HBV-DNA轉陰性;顯效：HBeAg轉為陰性，HBV-DNA轉陰性。總有效=顯效+有效。（3）比較兩組治療前和治療3、6個月的IL-10、IL-5、IFN-γ變化。清晨患者保持空腹狀態(tài)下，抽取靜脈血2～3 mL，IL-10、IL-5、IFN-γ使用ELISA法檢測，檢測試劑盒來自德國拜爾儀器公司生產，具體操作步驟按照說明書進行。（4）比較兩組治療前后的血清纖維化指標。清晨患者保持空腹狀態(tài)下，抽取靜脈血2～3 mL，使用免疫分析法測定Ⅲ型前膠原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、透明質酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、血清內層黏蛋白（laminin，LN）。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男32例，女18例;年齡17～66歲，平均（42.1±2.5）歲;病程1.5～30.0年，平均（15.8±2.0）年。研究組男34例，女16例;年齡19～67歲，平均（43.2±2.6）歲;病程2.0～29.0年，平均（16.3±2.2）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組HBV-DNA轉陰、HBeAg血清轉換、HBeAg轉陰率比較 研究組HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率、HBeAg轉陰率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.5 兩組治療前后血清纖維化指標比較 治療前，兩組PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，研究組PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

在我國，乙肝病毒感染的患者總人數超過1.3億，屬于乙肝大國，大約占據全球總人數的75%[6]。處于免疫耐受期的患者大約超過5 500萬，每一年中均有10%的患者發(fā)展成為肝硬化，有6%的肝硬化患者發(fā)展成為肝癌，>110萬的患者因為慢性乙肝的并發(fā)癥而死亡，例如肝癌和肝功能衰竭等[7]。恩替卡韋屬于效果較強的核苷藥物，通過干擾乙肝病毒代謝，減少乙肝病毒，阻止病毒的增殖和復制，控制患者的病情持續(xù)發(fā)展[8-9]。

使用中醫(yī)對免疫耐受期慢性HBV感染患者進行治療時，以扶正祛邪為原則[10]。邪，通俗的來講就是邪氣，也就是人體中的病毒，祛邪，就是和病毒進行對抗，抑制發(fā)展[11]。正就是正氣，也是人體的免疫力，扶正就是對身體中的免疫力進行調節(jié)[12]。中藥有提高身體免疫功能，還可以改善微循環(huán)，抑制HBV的復制，促進肝細胞的再生[13]。使用中藥進行治療，在臨床中的優(yōu)勢為：綜合調節(jié)，作用緩和持久，同時產生的副作用少等[14]。在目前免疫學中，身體對于部分抗原保持耐受狀態(tài)，同時也保持免疫應答能力。中醫(yī)扶正解毒屬于抗原刺激的一種，可以有效地誘導特異性免疫因子，激活免疫應答，幫助正邪之間進行抗爭，達到理想的治療效果[15]。扶正解毒也是指導慢性HBV感染的治療方法，可以有效清除免疫耐受[16]。扶正的中藥主要是在以下幾個方面：養(yǎng)血、健脾、助陽、滋陰、補腎、益氣、調節(jié)機體免疫功能。從中醫(yī)的理論中分析，腎和肝之間具有重要的聯系，腎主精，肝主血，血和精之間相互轉化、相互滋生，血能化精，精能生血[17]。所以精血同源，也就是肝腎同源。在《醫(yī)宗必讀》中，有這么一段話：東方之木，無虛不可以補，補腎即所以補肝。并且王旭高在《西溪書屋夜話錄》提到，治療肝病的三十法：補肝、養(yǎng)肝、柔肝、補母等，都是補腎的藥物，例如較為常見的：肉蓯蓉、枸杞、何首烏、菟絲子、牛膝、生地、山萸肉等[18]。在現代臨床中，胸腺的衰退、發(fā)育、萎縮的時間和腎氣的盛衰保持一致，所以身體免疫功能和肝腎的免疫功能相關，補腎和補肝都是扶正固本，都可以幫助身體的免疫功能提高，疾病可以向更好的方向發(fā)展[19]。

研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），研究組HBV-DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率、HBeAg轉陰率均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。補腎蠲毒丸聯合恩替卡韋治療可以提高抗病毒能力，幫助機體快速的恢復，擺脫免疫耐受的狀態(tài)，是較為有效的治療方法。

慢性HBV感染期間，從免疫耐受期到非活動期，患者的外周血CD4+T細胞、CD8+T細胞表達的IFN-γ水平顯著升高，到非活動攜帶期后其細胞因子表達逐漸恢復正常[20]。IL-10的合成增加將抑制IFN-γ的合成，削弱IFN-γ殺滅HBV的作用，導致HBV在體內持續(xù)存在[21]。病毒持續(xù)感染會使幼稚T細胞減少，效應T細胞數量顯著增加，但是其功能會受到影響，這可能與慢性HBV感染期間T細胞表達細胞因子動態(tài)變化有關。慢性HBV感染患者隨著疾病的加重細胞免疫功能會逐漸降低，這與病毒復制水平密切相關，這也是導致疾病慢性化的原因之一，外周血T細胞亞群變化趨勢可以作為判斷疾病轉歸、預后提供可靠指標。根據相關報道，慢性乙型肝炎患者通過抗病毒治療可以恢復HBV特異性T淋巴細胞免疫反應，糾正缺陷HBV特異性T淋巴細胞功能。在本次研究中，對細胞免疫應答指標變化進行分析，結果顯示：治療前，兩組IL-10、IL-5、IFN-γ比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療3、6個月，研究組IL-10、IL-5均低于對照組，IFN-γ均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。恩替卡韋聯合補腎蠲毒丸治療可以改善IL-10、IL-5、IFN-γ。

研究組PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在經過治療后血清纖維化指標下降。說明補腎蠲毒丸聯合恩替卡韋，可以增強抗病毒的效果，降低PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN水平，更好的控制病情。出現以上效果的主要原因可能是，恩替卡韋具有抑制腫瘤生長，阻止細胞的分裂，抑制病毒RNA、DNA復制，促使腫瘤細胞不斷的凋亡。補腎蠲毒丸可以提高患者的身體免疫能力，更好地和病毒進行對抗[22]。

綜上所述，免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染的治療過程當中，補腎蠲毒丸聯合恩替卡韋治療治療效果理想，有效的改善血清纖維化指標，臨床上應當進一步推廣應用。

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（收稿日期：2020-10-29） （本文編輯：張明瀾）