周圍神經損傷與再生中施萬細胞可塑性的研究進展

藺海燕 劉 芳 許家軍 黃 超 張志英 楊向群

（海軍軍醫大學人體解剖學教研室，上海 200433）

周圍神經主要由神經元的軸突和包繞軸突的施萬細胞組成。施萬細胞是周圍神經中的膠質細胞，對神經有支持、營養和保護的功能。周圍神經軸突損傷后，施萬細胞迅速被激活并呈現可塑性，細胞形態發生改變并進行細胞重編程，施萬細胞的這種變化對促進神經元存活、受損軸突的崩解、髓鞘碎片清除、引導再生軸突的生長等促進周圍神經再生方面具有十分重要的作用。本文將對施萬細胞可塑性在周圍神經再生中作用的研究新進展進行綜述。

1 周圍神經中施萬細胞的分型及特性

周圍神經中施萬細胞按其分布區域和特定功能，主要有分布于周圍神經根、干和神經末梢的成髓鞘（myelinating Schwann cells，mSC）和不成髓鞘（nonmyelinating Schwann cells，nmSC）施萬細胞以及分布于突觸周圍的施萬細胞（terminal Schwann cells，tSC）3種類型。周圍神經干中分布的膠質細胞以mSC居多，主要分布在較大直徑（>1 μm）的軸突周圍，并以1∶1的配比形成致密髓鞘，以保證神經干動作電位的快速跳躍式傳導[1-3]；次之為nmSC，nmSC可對小直徑軸突提供機械支持以保證其完整性[4]，一個nmSC可同時包繞幾個較小直徑軸突，形成Remak bundle，其特性尚有待進一步探討[5]；tSC主要分布于神經肌肉接頭處，在再生軸突神經肌肉接頭形成的過程中展現可塑性，以保證再生軸突能夠重新到達神經損傷之前的突觸位點，為再生軸突神經肌肉接頭形成所必需的細胞[6-11]。

2 施萬細胞可塑性與神經變性和再生

周圍神經損傷后，遠側段神經中mSC和nmSC的形態轉變為長而多分支樣，稱為修復樣施萬細胞，修復樣施萬細胞能縮短再髓鞘化時間，以促進神經再生，并且神經再生完成后修復樣施萬細胞又轉變為其原有形態[12]。

神經損傷后，遠側段神經發生Wallerian變性，軸突運輸中斷，軸突、髓鞘崩解為片段和碎屑，這些髓鞘碎片形成抑制軸突再生的微環境。此時，部分具有選擇性吞噬能力的施萬細胞，通過胞質中雙層膜狀結構的吞噬泡吞噬細胞內髓鞘碎片，并與溶酶體融合而使其降解，這一過程在神經損傷早期可以抑制受損神經中髓鞘蛋白和脂質的崩解[13]；隨后，細胞外髓鞘碎片被施萬細胞和遷移來的巨噬細胞清除，并且已經證實這一過程是由受體介導，據報道，TAM家族中Axl和Mertk在髓鞘碎片清除的過程中起重要作用[14]。此外，這些修復樣施萬細胞在髓鞘清除的巔峰時期可表達多種生長因子和趨化因子如巨噬細胞趨化蛋白1（macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、膠質細胞源性神經營養因子（glial cell derived neurotrophie factor，GDNF）、白細胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF），這些因子可有利于M1和M2型巨噬細胞的募集，以減輕神經損傷后的炎癥反應而促進神經再生[15-18]。

正常生理狀態下，mSC、nmSC和tSC均保持較高的穩定性和較低的細胞更新速率[3]，但周圍神經損傷后，施萬細胞，尤其是mSC，發生增殖，呈現可塑性而轉變為修復樣形態[19-20]；這些修復樣/去分化施萬細胞增殖、分泌細胞活性和趨化因子以及神經營養因子，并形成Büngner帶，引導神經再生，為再生軸突提供結構和功能支持，創造適宜再生的微環境，引導再生軸突長入遠側段神經[21-23]。神經肌接頭處的tSC可引導再生軸突到達其正確的支配位點[24]。軸突再生完成后，修復樣施萬細胞退出細胞周期，再次分化為mSC和nmSC，以支持修復后神經功能的完全恢復。

3 施萬細胞可塑性的調控因素

3.1 調控施萬細胞可塑性的信號通路

周圍神經損傷后，細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）p38MAPK和c-jun N端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）通路均迅速被激活[25-27]。據報道，ERK信號通路是啟動施萬細胞去分化/轉分化的關鍵信號通路[26]，受損周圍神經中施萬細胞增殖、去分化等一系列變化均伴隨ERK通路的高度激活[26，28]；在正常周圍神經中持續激活ERK通路可導致脫髓鞘和誘發炎癥反應，研究表明，在中樞和周圍神經系統中，ERK通路對髓鞘化和髓鞘的形成非常重要[29-31]；周圍神經損傷后，p38MAPK可調節施萬細胞的伸長和在軸突周圍的排列，以滿足髓鞘形成的需要[32]，上調轉錄因子c-Jun的表達可促使施萬細胞的脫髓鞘作用并使施萬細胞轉分化為修復樣形態[33]；另有報道，轉錄因子Krox-20促進受損神經的髓鞘化，并可抑制Notch，而Krox-20對Notch的抑制作用恰為周圍神經及時開始髓鞘化所必須，且已證實c-Jun可被轉錄因子Krox-20下調[34]。綜上，推測轉錄因子Krox-20促進受損神經的髓鞘化作用是通過抑制Notch和c-Jun來調節，并影響施萬細胞的狀態和成髓鞘能力。此外，已證實JNK通路是通過激活c-Jun和一些因子如GDNF和p75NTR的表達調節施萬細胞對周圍神經的修復作用[35]。

Notch作為跨膜受體蛋白，其胞內段Notch intracellular domain（NICD）是核轉錄因子的調節劑，也是決定一個細胞是否發揮Notch信號通路作用的可靠因子[36，37]。神經受損后，NICD的表達快速升高，致使周圍神經快速脫髓鞘，但若抑制NICD的表達，受損神經的脫髓鞘進程也減慢；在未受損神經中，激活Notch，可誘導快速的脫髓鞘[38]。研究表明，Notch信號通路的激活劑jagged1/FC可激活施萬細胞中NICD的表達，并檢測到NGF和BDNF等神經營養因子的表達升高和受損神經功能的恢復效果提高，雖未給出明確的機制，但說明神經受損后施萬細胞中NICD高表達更有利于神經再生[39]。

周圍神經受損后，施萬細胞發生形態改變，轉變成更具可塑性的未成熟狀態，施萬細胞由成髓鞘作用轉變為分泌神經營養因子促神經再生的修復樣形態。在施萬細胞未成熟狀態或修復樣形態的轉化與保持上，Notch通過調控轉錄因子AP2α、S100β蛋白和脂抗原O4促進施萬細胞前體細胞向施萬細胞的轉化，這一轉化過程與NICD的高表達有直接關系[40]。施萬細胞中STAT3的激活可保持施萬細胞的修復樣形態并保證其穩定分泌再生支持因子如GDNF和BDNF等[41]。c-Jun被認為是施萬細胞保持修復樣形態的調節劑[42]。由上可見，c-Jun和Notch是施萬細胞修復樣狀態的保持及施萬細胞成髓鞘能力的2個關鍵分子。

3.2 神經橋的形成過程中施萬細胞可塑性的調控

壓榨傷等周圍神經損傷后，包繞軸突的基膜層保持完整，通常可以實現成功的軸突再生和神經再支配；神經缺損等嚴重周圍神經損傷后，軸突周圍的基膜層被破壞，這嚴重影響神經再生的效果；若要實現神經的成功再生，需要再生軸突形成神經橋連接神經近、遠側兩斷端。通過調控成纖維細胞與修復樣施萬細胞之間的EphrinB/EphB2通路和修復樣施萬細胞中N-鈣黏著蛋白的重新定位，可調控神經橋的形成[43]。

成纖維細胞是神經內膜、神經束膜和神經外膜的主要成分，除此之外，還存在血管內皮細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等。神經損傷后，修復樣施萬細胞在神經斷端聚集，并與在傷區聚集的成纖維細胞直接接觸，EphrinB/EphB2通過Sox2的表達來篩選施萬細胞，并引導施萬細胞形成細胞索引導再生軸突穿過傷區[43-45]，形成神經橋。進一步研究表明，在遷移的施萬細胞形成神經橋的過程中，Sox2可調節其中Robol受體的表達，而位于神經橋最外層的巨噬細胞可分泌高水平的Slit3配體，Slit3-Robol的相互作用對再生軸突的生長方向具有負性調節作用[46，47]。另有實驗表明，神經橋內巨噬細胞通過釋放VEGF-A啟動新血管的形成，在神經橋的形成過程中，這些新血管為施萬細胞的遷移提供結構支持并引導再生軸突沿其生長[48]。

4 展望

周圍神經損傷后，遠側段神經發生Wallerian變性，軸突運輸中斷，軸突、髓鞘崩解，施萬細胞開啟重編程，可塑性增強而呈現去分化狀態的修復樣形態，功能上以分泌多種神經營養因子代替成髓鞘，從而創造了有利于神經再生的微環境。通過回顧總結文獻，我們發現在此過程中，c-Jun和Notch是調控施萬細胞成髓鞘作用和施萬細胞修復樣形態轉變的2個重要的靶點；在修復受損周圍神經時，修復樣施萬細胞與巨噬細胞和成纖維細胞之間的相互作用在引導再生軸突的生長過程中有重要作用，如Sox2與Slit3-Robol和VEGF-A的相互作用對引導缺損神經中神經橋的形成有重要作用。