骨代謝生化標(biāo)志物在糖尿病性骨質(zhì)疏松癥臨床診斷中的應(yīng)用

葉紫夢瑋 戴璇 劉亞鴿 陳貝貝 朱如愿 王麗麗 張東偉*

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院糖尿病研究中心，北京 100029 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理系，北京 100029

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)是一種由糖尿病(diabetes mellitus，DM)引發(fā)的慢性代謝性骨病。隨著DM患者年齡的增加和病程的延長，其骨質(zhì)量可能受到影響，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)和骨折的發(fā)病風(fēng)險急劇增加。研究[1]表明，DM引起的骨質(zhì)量損傷最先反映在骨重塑的變化中，而骨重塑是骨骼新陳代謝的基本模式之一，其速率的高低與骨質(zhì)量密切相關(guān)。因此，骨代謝異常是判斷DM患者是否并發(fā)OP的重要依據(jù)。

骨重塑水平可以通過骨代謝生化標(biāo)志物進(jìn)行檢測。骨代謝生化標(biāo)志物主要包括兩類[2]：①骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，其主要是由成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞分泌入血的骨基質(zhì)蛋白或酶類，包括骨形成和骨吸收標(biāo)志物；②影響骨代謝的間接標(biāo)志物，如鈣磷代謝調(diào)節(jié)相關(guān)指標(biāo)、激素、細(xì)胞因子及其他調(diào)節(jié)骨重塑的相關(guān)蛋白等。臨床檢測骨代謝生化標(biāo)志物的優(yōu)勢在于[3-4]：①成本低，實用性強，樣本收集簡單；②無輻射，創(chuàng)傷小，安全性能較高；③特異性強，相對靈敏度高，能在相對較短的時間內(nèi)反映全身骨骼的代謝情況。因此，臨床工作者可通過檢測血液中骨代謝標(biāo)志物的水平來評估DM患者的骨健康情況和骨折風(fēng)險，同時評價一些降糖藥物對骨質(zhì)量的影響及監(jiān)測抗OP藥物的預(yù)后療效，以便調(diào)整后續(xù)臨床治療方案[4]。本文將重點圍繞骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、鈣磷代謝、激素、細(xì)胞因子及其他與骨重塑有關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行論述，探討它們在DOP臨床診斷中的應(yīng)用。

1 骨形成標(biāo)志物

骨形成標(biāo)志物是評價成骨細(xì)胞的骨形成活性的指標(biāo)，其主要包括骨堿性磷酸酶、骨鈣素、I型原膠原前肽以及骨保護(hù)素等[2]。

1.1 骨堿性磷酸酶

血清骨堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase，BALP)是骨形成的標(biāo)志物，其占血清總堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)含量的一半以上，且不受肝腸疾病的影響，可穩(wěn)定地評價成骨細(xì)胞活性[5-6]。血清BALP的臨床參考范圍，男性：11.6～20.1 μg/L，絕經(jīng)前女性：8.5～14.3 μg/L，絕經(jīng)后女性：12.5～22.4 μg/L[2]。

DOP患者血清BALP水平明顯降低，其原因可能與晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的過量產(chǎn)生有關(guān)[7]：高血糖誘發(fā)的非酶促糖基化反應(yīng)使患者的骨膠原積累了大量的AGEs，而AGEs又促進(jìn)成熟骨細(xì)胞中硬化素的表達(dá)量增加。硬化素是Wnt/β-catenin信號通路的直接拮抗劑，而后者主要負(fù)責(zé)成骨細(xì)胞的分化、增殖及凋亡等。因此，AGEs的過度積累抑制了成骨細(xì)胞中BALP基因的表達(dá)，使血清BALP水平降低[8]。研究[9]也發(fā)現(xiàn)，DM早期患者的血清BALP與糖代謝紊亂程度、血清胰島素水平呈明顯正相關(guān)。這可能是因為AGEs在疾病初期尚未升高至閾值水平，但骨基質(zhì)的礦化作用仍然受阻，結(jié)果導(dǎo)致骨形成活性的代償增加。因此，臨床工作者要結(jié)合DM患者的病程綜合分析BALP的臨床意義。

1.2 骨鈣素

骨鈣素(osteocalcin，OC)是反映成骨細(xì)胞活性的血清標(biāo)志物，也是骨骼中含量最豐富的非膠原蛋白。經(jīng)γ-羧化酶催化后，OC與膠原纖維結(jié)成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)羥基磷灰石的沉積。同時，其還通過增加骨骼的韌性來提高抗斷裂性能[10]。臨床檢測顯示，不同性別、不同年齡健康人群的血清OC含量會有所差異，如絕經(jīng)前后的健康女性：11～46 ng/mL，18～30歲的健康男性：24～70 ng/mL，30～70歲的健康男性：14～46 ng/mL[2]。

OC也是維持機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的正向調(diào)節(jié)劑，其刺激脂肪組織產(chǎn)生的大量的脂聯(lián)素，一方面可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化，另一方面還促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖并維持其分泌功能，進(jìn)而發(fā)揮提高胰島素敏感性和調(diào)節(jié)機體能量平衡的作用[11-13]。研究發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳也會影響OC的變化。例如，T2DM患者的血清OC水平較低，并與空腹血糖、空腹胰島素以及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平呈負(fù)相關(guān)[4]，其原因可能在于：①高血糖癥影響了脂聯(lián)素對成骨細(xì)胞的作用，從而降低血清OC水平；②OC來源于成骨細(xì)胞，而成骨細(xì)胞表面分布有胰島素受體[14]，當(dāng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻時，極有可能降低成骨細(xì)胞合成OC的活性。

1.3 I型原膠原N端前肽

I型膠原蛋白在骨有機基質(zhì)中的占比達(dá)到90 %以上，而I型原膠原N端前肽( type Ⅰ procollagen amino-terminal peptide，PINP)是成骨細(xì)胞合成I型膠原過程中的主要降解產(chǎn)物，并與I型膠原的合成比是1∶1[15]。因此，PINP是評估膠原合成速率及成骨細(xì)胞活性的重要指標(biāo)。其臨床檢測的參考范圍，女性約為31.7～70.7 ng/mL[2]。

T2DM患者的血清PINP水平顯著降低，這可能是因為DM條件下，AGEs在骨I型膠原中的積累降低了成骨細(xì)胞的數(shù)量，并干擾其骨形成活性，進(jìn)而可能抑制骨膠原蛋白的正常代謝[16-17]。此外，高血糖還通過增加骨細(xì)胞中硬化蛋白的表達(dá)而直接影響成骨細(xì)胞的增殖和分化[8]。但是，有些DM患者的血清PINP水平與HbA1c呈正相關(guān)，其原因可能在于：DM患者體內(nèi)較高水平的HbA1c反饋性誘導(dǎo)胰島素的分泌，而胰島素通過刺激Wnt信號通路使PINP代償性增加[13,18]。

1.4 骨保護(hù)素

骨保護(hù)素(ostoeprotegerin，OPG)是成骨細(xì)胞中大量表達(dá)的RANKL的誘餌受體，屬于破骨細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。OPG/RANKL的比率在維持骨量方面至關(guān)重要，其比率降低時，則提示破骨細(xì)胞的骨吸收活性增強[19-20]。

DM患者血清OPG水平的降低可能是DOP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，其原因在于：①DM患者體內(nèi)的AGEs通過激活配體刺激機體產(chǎn)生了大量的活性氧(ROS)，而ROS可降低血清OPG/RANKL比率，導(dǎo)致骨吸收增加[21]；②高血糖刺激了IL-1、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，并通過降低OPG/RANKL的比率來影響骨代謝。但是，T1DM患者體內(nèi)的OPG水平卻明顯升高，這可能是因為T1DM患者多為青少年，其骨骼正處于發(fā)育階段，而高水平的OPG是為了響應(yīng)RANKL介導(dǎo)的骨吸收信號，并對DM引起的過度骨吸收進(jìn)行適應(yīng)性保護(hù)，以便保持一定的功能性骨量[22-23]。

2 骨吸收標(biāo)志物

骨吸收標(biāo)志物是評價破骨細(xì)胞的骨吸收活性的指標(biāo)，其主要包括抗酒石酸酸性磷酸酶-5b、I型膠原交聯(lián)C-末端肽等[2]。

2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶-5b

抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b)主要由破骨細(xì)胞分泌，是反映破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的重要指標(biāo)，且不受其他外界因素的干擾[24-25]。此外，血清TRACP-5b水平還能反映二甲雙胍、伊格列凈等降糖藥物對骨代謝的影響[26]。臨床上利用色譜法測定的血清TRACP-5b的參考范圍是：絕經(jīng)前女性和健康男性約為0.5～3.8 U/L，絕經(jīng)后女性約為0.5～4.8 U/L[2]。

DM患者的血清TRACP-5b水平明顯增加，其原因可能在于：①高血糖誘發(fā)的氧化應(yīng)激破壞了機體的氧化還原平衡，使RANKL以及一些炎癥因子水平持續(xù)升高，最終導(dǎo)致血清TRACP-5b等骨吸收標(biāo)志物水平的提高[27]；②胰島素分泌不足引起了一些與骨代謝有關(guān)的激素變化，如低胰島素血癥降低了活性維生素D的水平，并導(dǎo)致甲狀旁腺分泌大量的PTH，進(jìn)而動員骨骼中的鈣離子進(jìn)入血液，增加了破骨細(xì)胞中TRACP-5b的表達(dá)量[28-29]。

2.2 I型膠原交聯(lián) C-末端肽

I型膠原交聯(lián) C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX)是骨組織中成熟I型膠原纖維的降解產(chǎn)物，也是評價破骨細(xì)胞骨吸收活性的重要指標(biāo)[30]。血清CTX的臨床參考范圍，絕經(jīng)前女性：均值0.299 ng/mL，絕經(jīng)后女性：均值0.556 ng/mL，男性30～70歲：均值0.3～0.304 ng/mL，70歲以上男性：均值0.394 ng/mL[2]。

CTX在DOP臨床診斷中的變化規(guī)律還需要進(jìn)一步探索。例如，T2DM患者血清中的CTX明顯降低，這可能是因為血糖控制不佳引起的高水平硬化素通過抑制Wnt經(jīng)典信號通路而減弱了破骨細(xì)胞的骨吸收活性[8]。但是，有些DM患者的CTX水平是增加的[4]，其原因可能與高血糖誘發(fā)的持續(xù)性炎癥反應(yīng)有關(guān)，如DM患者體內(nèi)積累的AGEs誘導(dǎo)了IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子的大量產(chǎn)生，從而進(jìn)一步引發(fā)慢性炎癥，并提高破骨細(xì)胞的骨吸收活性。這提示DM病程、血糖控制情況以及機體的糖骨代謝狀態(tài)等可能會導(dǎo)致臨床的檢查結(jié)果有所差異[18]。

3 鈣磷代謝調(diào)節(jié)相關(guān)指標(biāo)

3.1 甲狀旁腺素

甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是一種由甲狀旁腺合成并分泌的激素，其可通過維持血鈣平衡來調(diào)節(jié)骨量[31]。PTH對骨代謝的影響與水平有關(guān)，一般低水平或間歇性分泌的PTH可減少成骨細(xì)胞的凋亡，對骨骼具有合成作用；而持續(xù)高水平的PTH則會增強破骨細(xì)胞的活性，并通過擾亂骨重塑來增加骨質(zhì)流失[32]。PTH的臨床參考值尚未統(tǒng)一，且不同的檢測方法得出的結(jié)果不同，但基本上在14.5～87.1 pg/mL范圍內(nèi)[2]。

DM可能引起滲透性利尿，尿量的持續(xù)增加會降低血液中的鈣濃度，進(jìn)而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，并導(dǎo)致血清PTH水平升高。高濃度的PTH通過增強骨吸收而動員骨骼中的鈣離子入血，使骨骼的礦物質(zhì)含量和抗斷裂性能均降低[33-34]。此外，DM患者體內(nèi)維生素D的缺乏也可能引起PTH分泌增加，并導(dǎo)致患者OP的發(fā)病率顯著升高[32]。這不僅提示PTH的異常分泌是導(dǎo)致DM患者骨質(zhì)量降低的重要原因，還有助于研究者找出引起骨重塑異常的源頭。

3.2 維生素D

維生素D是骨骼發(fā)育的正向調(diào)節(jié)劑，其不僅能增加血漿的鈣磷水平，還通過抑制PTH的代償性分泌來調(diào)節(jié)成骨和破骨細(xì)胞的活性[35]。因此，體內(nèi)低水平的維生素D是導(dǎo)致OP和骨折發(fā)生的潛在危險因素之一。1,25(OH)2D3是維生素D的主要代謝活性形式，但維生素D缺乏癥的臨床診斷是基于血漿25(OH)D3的總水平而確定的，這可能是因為25(OH)D3的循環(huán)水平較高，而且半衰期也長于1,25(OH)2D3[35]。臨床通過電化學(xué)發(fā)光法測得的維生素D的參考范圍為：25(OH)D3<10 ng/mL為維生素D嚴(yán)重缺乏，<20 ng/mL為維生素D缺乏，21～29 ng/mL為維生素D不足，>30 ng/mL為維生素D充足，并且40～60 ng/mL是最優(yōu)范圍[36]。

DOP患者體內(nèi)的維生素D水平明顯降低，并與胰島素分泌不足或胰島素抵抗增加有關(guān)。正常情況下，維生素D與胰島β細(xì)胞表面的維生素D受體結(jié)合后，調(diào)節(jié)了胰島素的合成和分泌[34]。同時，維生素D還通過增強胰島素信號傳導(dǎo)而加快葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白對葡萄糖的攝取[37-38]。但在高血糖環(huán)境下，維生素D的合成受阻會進(jìn)一步影響DM患者的骨代謝，并導(dǎo)致其骨質(zhì)量下降。

4 激素和細(xì)胞因子

4.1 雌激素

雌激素是卵巢和胎盤分泌的一種天然激素，在生殖道、皮膚、骨骼、大腦、肝臟、結(jié)腸以及唾液腺等組織中均發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[39-40]。一般男性血清雌激素水平很低，約為40～115 ng/L，女性約為61～437 ng/L，而孕婦體內(nèi)水平最高，約為700～30 000 ng/L[2]。

雌激素在OP和骨折的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，并且也參與了DM的發(fā)展。例如，持續(xù)的高血糖導(dǎo)致了性腺功能降低，使雌激素的分泌量減少。這在對比絕經(jīng)前后女性的DM患病風(fēng)險中可以得到證實，一般絕經(jīng)后女性更易患有DM。并且，絕經(jīng)后DM患者體內(nèi)的骨質(zhì)流失情況加重，同時并發(fā)OP的風(fēng)險增加[41-42]。因此，臨床需要密切關(guān)注DM患者雌激素水平的變化，這對于評估DM患者的骨代謝情況十分重要。

4.2 睪酮

睪酮是雄激素的主要成分，主要由睪丸分泌[43]。其在男女體內(nèi)均有分布，并對糖脂代謝、骨骼發(fā)育和心血管系統(tǒng)等均有不同程度的影響。臨床上血清總睪酮和游離睪酮的參考范圍為：女性血清總睪酮為0.21～3.01 nmol/L、游離睪酮為9～13 pmol/L；男性血清總睪酮為9.45～37.45 nmol/L、游離睪酮為196～356 pmol/L[2]。

睪酮是一種隨著年齡的增長而逐漸降低的性激素，很多老年人常因為睪酮水平低下而患有OP。此外，DM患者體內(nèi)睪酮的缺乏會進(jìn)一步加快OP的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的血清總睪酮水平明顯降低，其原因可能在于：血清中的總睪酮水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)。DM男性中有約50 %的患者表現(xiàn)出低水平的睪酮，提示DM可能會引起性腺功能降低。但是，DM女性體內(nèi)雌雄激素的作用正好相反，過多的雄激素會誘發(fā)胰島素抵抗，這說明雄激素與DM的關(guān)系還取決于性別[44-45]。

4.3 胰島素樣生長因子-1

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是青春期骨骼發(fā)育的基礎(chǔ)因子，具有維持成年人骨量和減緩老年人骨質(zhì)丟失的作用。在骨代謝中，IGF-1與其受體、IGFBP-3三者共同發(fā)揮作用[46]。

IGF-1是與胰島素序列同源的結(jié)構(gòu)類似物，其與胰島素作用相似并協(xié)同調(diào)節(jié)機體的糖代謝[47]。正常水平的IGF-1能夠刺激成骨細(xì)胞的增殖、分化和成熟，以維持骨代謝平衡。臨床研究[48]發(fā)現(xiàn)，DM患者體內(nèi)的IGF-1水平與骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、HbA1c和空腹血糖水平等因素之間可能存在一定的相關(guān)性。血清中的游離IGF-1隨著DM病程的延長及其并發(fā)癥的存在不斷降低，而低水平的IGF-1會反饋性抑制胰島素的分泌，并且，二者在DM早期均能通過抑制成骨細(xì)胞及其祖細(xì)胞的分化來減少骨形成[49]。此外，血清IGF-1的降低也會增加胰島素抵抗，使肌肉、肝臟和脂肪組織減少對外周血糖的攝取[50]，從而導(dǎo)致高血糖癥，并進(jìn)一步降低骨質(zhì)量。

4.4 白細(xì)胞介素-6

白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是血液中含量最豐富、生物學(xué)效應(yīng)最廣的細(xì)胞因子[20]，其在單核-巨噬細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)細(xì)胞、胰島細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)的細(xì)胞中均有表達(dá)。正常水平的IL-6可維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，并在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、骨骼代謝、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用[51]。當(dāng)機體出現(xiàn)感染或者組織受損時，單核-巨噬細(xì)胞會迅速合成IL-6，并通過激活機體的免疫調(diào)控機制來清除病原體。但若體內(nèi)IL-6含量過多或過少時，即會對機體產(chǎn)生病理性傷害[52]。血清IL-6的臨床參考范圍：0.373～0.463 ng/L[2]。

IL-6在糖代謝和骨代謝中均發(fā)揮作用，是參與DM和OP發(fā)病機制的典型炎癥因子[53]。例如，高血糖癥誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，使血液循環(huán)中的IL-6水平持續(xù)升高，進(jìn)而增加胰島素抵抗，并加快T2DM的發(fā)展[54-55]。而IL-6的過量產(chǎn)生，一方面通過直接刺激破骨細(xì)胞表面的IL-6受體或增加RANKL/OPG比率來促進(jìn)骨吸收[56]；另一方面還會刺激其他介導(dǎo)破骨細(xì)胞活性的因子產(chǎn)生，如急性期蛋白、IL-1和TNF-α等，它們通過協(xié)同作用使DM患者的骨質(zhì)流失速率加快[20]。

5 其他相關(guān)蛋白

5.1 硬化蛋白

硬化蛋白是一種由SOST基因編碼的糖蛋白，其主要來源于成熟骨細(xì)胞，并作為Wnt/β-catenin信號通路的有效拮抗劑。而Wnt經(jīng)典信號通路在成骨細(xì)胞的分化和礦化中具有正向調(diào)控作用[57]。因此，硬化蛋白的過度表達(dá)會強烈地抑制骨質(zhì)積聚并刺激骨吸收，最終導(dǎo)致OP乃至骨折的發(fā)病風(fēng)險增高[8,58]。

T2DM患者的血清硬化蛋白水平顯著升高，并與DM的病程、胰島素抵抗程度以及HbA1c水平呈正比，與PINP、CTX和BALP等骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平呈反比[59]。其原因可能在于：硬化蛋白水平的高低受到骨骼機械負(fù)荷的嚴(yán)格調(diào)控。高血糖癥誘發(fā)的非酶促糖基化反應(yīng)會限制骨代謝，并降低骨骼的機械性能，其結(jié)果是DM患者血清硬化蛋白水平升高[8,60]。而高水平的硬化蛋白通過拮抗Wnt信號通路抑制成骨細(xì)胞的增殖并促進(jìn)骨吸收。此外，T1DM患者體內(nèi)的硬化蛋白水平并沒有明顯變化[61]。

5.2 晚期糖基化終產(chǎn)物

晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)是蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)通過還原糖進(jìn)行非酶促糖基化反應(yīng)的產(chǎn)物，戊糖苷是目前研究最多的AGEs[62]。研究[7]表明，ROS水平過高、持續(xù)性炎癥反應(yīng)以及慢性高血糖癥等均可能是導(dǎo)致AGEs大量產(chǎn)生的重要原因。

DM患者的骨組織中積累了大量的AGEs，并且AGEs與骨強度指數(shù)呈明顯的負(fù)相關(guān)[7]。其原因可能在于[16]：①骨I型膠原蛋白是非酶促糖基化反應(yīng)的重要靶標(biāo)，AGEs可能通過改變膠原纖維特性而對骨重塑產(chǎn)生不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致骨骼結(jié)構(gòu)損傷和機械性能降低；②AGEs不僅刺激RANKL的表達(dá)來誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的增殖，其還促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡來削弱骨骼的礦化作用；③AGEs可直接通過促進(jìn)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子和ROS的產(chǎn)生而增強破骨細(xì)胞的骨吸收活性[63]。因此，AGEs的過量產(chǎn)生是導(dǎo)致DM患者骨代謝異常、骨折風(fēng)險增加以及骨折愈合延遲的主要原因之一。

近些年，醫(yī)學(xué)工作者越來越重視AGEs在DOP診斷中的潛在價值，這不僅是因為AGEs在評估病理性疾病中的重要臨床意義，而且臨床上AGEs的檢測手段主要是皮膚自身熒光檢測法，該方法是無創(chuàng)性的[64]，相對比較安全且簡單。

6 結(jié)論與展望

本文重點探討了骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、鈣磷代謝、激素、細(xì)胞因子及其他與骨重塑有關(guān)的指標(biāo)在高血糖環(huán)境下的變化。這些指標(biāo)在血液中的水平能夠較為真實地反映骨形成或骨吸收活性。因此，臨床需要重點檢測DM患者的血清標(biāo)志物水平，以及時篩查出骨代謝異常的患者，并判斷DM患者骨骼的健康情況。

目前，臨床上已經(jīng)開發(fā)出很多新技術(shù)來檢測骨代謝指標(biāo)，如酶聯(lián)免疫吸附分析、化學(xué)發(fā)光免疫測定、放射免疫分析、高效液相色譜和皮膚自身熒光檢測法等[2]，然而，這些分析技術(shù)在臨床診斷中的應(yīng)用還不十分廣泛。一些醫(yī)療設(shè)施比較完善的醫(yī)院可能具備檢測能力，但像為社區(qū)提供基本醫(yī)療服務(wù)的基層醫(yī)院、衛(wèi)生所等處的檢測條件相對落后，這就需要研究者繼續(xù)探索出更簡便的分析方法。此外，研究者還需要提高相關(guān)檢測技術(shù)的靈敏度、精密度以及準(zhǔn)確度，并建立規(guī)范化的檢測流程，這將有助于臨床對DOP診斷。目前，DM可以通過血糖試紙進(jìn)行檢測。因此，筆者猜想未來檢測骨代謝生化標(biāo)志物是否也能效仿血糖試紙檢測法，通過某種方法將各種相關(guān)的骨代謝生化標(biāo)志物制成試紙來供DM患者進(jìn)行骨質(zhì)量檢測，從而更加有利于DOP的臨床診斷。