保元湯及其有效成分治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展

元仙穎，何天竺，隋殿軍

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

我國(guó)心血管病患者人數(shù)約為3.3 億，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者為400 萬(wàn)[1]。慢性心力衰竭時(shí)常伴有多臟器的衰竭、貧血、癌癥等疾病，進(jìn)一步加重病情，預(yù)后較差。隨著國(guó)家醫(yī)療水平的發(fā)展，慢性心力衰竭的病死率雖有下降趨勢(shì)，但仍為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其本虛以氣虛為主，氣虛始終貫穿于慢性心力衰竭病程中。保元湯見(jiàn)于明代魏直的《博愛(ài)心鑒》，由黃芪、人參、甘草和肉桂組成，具有補(bǔ)氣溫陽(yáng)的功效，為補(bǔ)氣諸方之首。保元湯的藥物活性成分復(fù)雜，對(duì)于治療慢性心力衰竭呈多功能、多靶點(diǎn)、多途徑的特征。本文主要對(duì)保元湯治療慢性心力衰竭中的有效成分及作用機(jī)制進(jìn)行闡述，為臨床應(yīng)用保元湯提供理論指導(dǎo)及研究保元湯的物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制提供參考。

1 保元湯的有效成分

目前已從保元湯中鑒定出389 種化合物，其有效活性成分主要為黃酮類化合物、皂苷類化合物、多糖類化合物、萜類化合物、木脂素類化合物等，主要來(lái)源于人參、黃芪、甘草[2]。

1.1 黃酮類化合物 保元湯中黃酮類化合物主要包括甘草苷、異甘草苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、甘草素、異甘草素等。

1.1.1 甘草苷 有研究表明，甘草苷能改善高糖飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征，并通過(guò)下調(diào)MMP-9、Ⅰ膠原及Ⅱ型膠原水平，抑制NF-κB 和MAPKs 途徑，預(yù)防心肌纖維化形成，減輕心肌組織的損傷，同時(shí)抑制烏頭堿誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞毒性，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和鈣循環(huán)，調(diào)節(jié)鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的鈣適應(yīng)性，維持心肌舒張和收縮功能[3]。

1.1.2 異甘草苷 異甘草苷可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，改善血管生成活性，防止線粒體膜電位改變引起的線粒體功能障礙，顯著抑制Bax、caspase-3 和細(xì)胞色素C 蛋白表達(dá)，上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）和過(guò)氧化氫的活性，降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的含量，通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、Ca2+超載、線粒體凋亡途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。

1.1.3 甘草素 甘草素可降低T 細(xì)胞分子的表達(dá)，介導(dǎo)NF-κB 和MAPK 途徑抑制T 細(xì)胞活化下調(diào)炎性因子的分泌，發(fā)揮抗炎活性，并抑制I、Ⅱ型膠原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 的水平，通過(guò)抑制纖維化和炎癥反應(yīng)，改善高糖誘導(dǎo)的心肌損傷[5]。

1.1.4 異甘草素 異甘草素對(duì)細(xì)胞毒性具有顯著的保護(hù)作用。已有研究表明，異甘草素可通過(guò)抑制炎癥因子的產(chǎn)生、MMP-2、MMP-9 及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減輕纖維化程度，抑制氧化應(yīng)激，降低高糖誘導(dǎo)的ARPE-19 細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)而抑制炎癥及氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[6]。

1.1.5 芒柄花素 芒柄花素主要來(lái)源于黃芪和甘草。芒柄花黃素通過(guò)降低MDA 含量，上調(diào)SOD 活性，抑制肌酸激酶及乳酸脫氫酶的活性，改善缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的損傷，增加心肌細(xì)胞抗氧化能力，從而發(fā)揮抗炎、改善心功能等作用[7]。

1.1.6 毛蕊異黃素 毛蕊異黃素可通過(guò)介導(dǎo)caspase-3依賴性凋亡和細(xì)胞毒性自噬誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和侵襲，調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號(hào)通路及Bcl-2、Bax，增加H9c2 細(xì)胞的細(xì)胞活性，并通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡，改善阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性[8]。

1.2 皂苷類化合物 保元湯中皂苷類化合物包括人參皂苷，如人參皂苷Rb1、Rb3、Rb、Re、Rg1、Rg2；黃芪皂苷，如黃芪甲苷Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ；甘草酸、甘草次酸；甘草皂苷，如甘草皂苷E2、G2 等[2,9]。

1.2.1 人參皂苷 人參皂苷是人參的主要活性成分之一，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗衰老、神經(jīng)保護(hù)活性[10]。人參皂苷Rb1 通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體能量代謝、凋亡、氧化應(yīng)激、活性氧的釋放、線粒體和線粒體膜電位發(fā)揮保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用[11]。人參皂苷Re 具有抗心肌細(xì)胞凋亡、抗心肌缺血再灌注、抗心律失常等作用，可改善缺血性心肌損傷，可減少心肌纖維化，改善心功能，保護(hù)心肌細(xì)胞，發(fā)揮抗心力衰竭的作用[12]。

1.2.2 黃芪皂苷 黃芪甲苷為黃芪的主要活性物質(zhì)，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)和通過(guò)多種途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用[13]。黃芪甲苷通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路刺激血管生成，降低活性氧自由基的水平，抑制氧化應(yīng)激，減輕心肌缺血再灌注損傷[14]。另有研究證實(shí)，黃芪甲苷可通過(guò)介導(dǎo)多條信號(hào)通路，抑制NF-κB/NRFP3 信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用，同時(shí)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，降低心肌缺血再灌注誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加抗凋亡蛋白Bcl-2、p62 的表達(dá)，降低Caspase-3、Beclin-1、LC3-Ⅱ的蛋白表達(dá)進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡和自噬的發(fā)生，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[15-16]。還可誘導(dǎo)T 細(xì)胞活化、增強(qiáng)CD45 磷酸酶活性、抑制促炎細(xì)胞因子和NF-κB 通路，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[17]。

1.2.3 甘草皂苷 甘草皂苷，又稱為甘草酸、甘草甜素，是甘草的主要有效成分，對(duì)大鼠脊髓、肝、心等損傷有保護(hù)作用。甘草皂苷通過(guò)改善脂質(zhì)代謝異常影響T 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞的分化和成熟，調(diào)節(jié)Treg/Th17比率，通過(guò)IL-2/p-STAT5/Foxp3 和IL-6/ p-STAT3/RORγt信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)動(dòng)脈硬化有保護(hù)作用[18]。甘草皂苷抑制TNF-α、IL-1β 和IL-6，上調(diào)抗氧化酶HO-1、NQO-1 和GCLC，通過(guò)抑制MAPK 和NF-κB途徑和激活A(yù)MPK/NRF2 信號(hào)通路來(lái)減輕氧化應(yīng)激[19]。甘草皂苷通過(guò)抑制干擾素γ 介導(dǎo)的T 細(xì)胞活性而阻斷腦梗死，與螺旋藻合用可顯著降低肥胖大鼠血清葡萄糖、膽固醇、瘦素水平，降低海馬組織AChE活性，具有改善衰老和肥胖相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在作用[20]。

2 保元湯治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) NF-κB 信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)中起著重要作用，與心肌損傷的發(fā)展密切相關(guān)。活化的NF-κB 增加TGF-β1、TNF-α 和IL-1β 的表達(dá)，從而激活膠原沉積和纖維化。保元湯可減少ROS 的產(chǎn)生、抑制ERK1/2 和P38 MAPK 的磷酸化及NF-κB 的基因水平，調(diào)控其下游促炎因子TNF-α 和IL-6 的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平，改善慢性心力衰竭心肌肥厚[21]。另有研究表明，保元湯合血府逐瘀湯可降低血漿NT-proBNP 及hs-CRP、IL-6、TNF-α 的水平，通過(guò)減少炎性因子的釋放，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，從而發(fā)揮延緩慢性心力衰竭的發(fā)展及保護(hù)心肌組織的作用[22]。保元湯在預(yù)防或治療與炎癥相關(guān)的慢性心力衰竭具有較高的潛在價(jià)值。

2.2 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激反應(yīng)是慢性心力衰竭的重要發(fā)病機(jī)制。高脂血癥通過(guò)影響紅細(xì)胞的形態(tài)、滲透脆性、骨架蛋白、紅細(xì)胞膜脂質(zhì)含量及脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。保元湯通過(guò)抑制高脂血癥誘導(dǎo)的小鼠血漿中4-HNE 的表達(dá)，增加SOD2 和SOD3 的水平，進(jìn)一步降低MDA的水平，有效控制氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)，還可上調(diào)Band 4.2 及Band p55 水平，從而改善紅細(xì)胞膜的滲透脆性和功能，穩(wěn)定骨架蛋白，改善小鼠紅細(xì)胞形態(tài)，抑制紅細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生理功能，發(fā)揮治療心力衰竭的作用[23]。人參皂苷Rb1 可通過(guò)介導(dǎo)AMPK 信號(hào)通路發(fā)揮提高心肌細(xì)胞耐缺氧能力，降低Atg4B、Atg5、Beclin1、Atg7、LC3B Ⅱ、LC3B Ⅱ/Ⅰ比值，抑制過(guò)度自噬保護(hù)心肌細(xì)胞避免缺氧損傷[24]。

2.3 調(diào)節(jié)能量代謝途徑 能量代謝異常是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。保元湯與三羧酸循環(huán)密切相關(guān)，可通過(guò)調(diào)控線粒體及ATP 能量產(chǎn)生而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用[25]。線粒體可以利用多種能量底物產(chǎn)生ATP，給心肌組織提供能量以維持正常的功能及細(xì)胞活力。慢性心力衰竭時(shí)，葡萄糖氧化隨著糖酵解的增加而減少，阻礙ATP 的合成。保元湯可以增加ATP 的輸出，逆轉(zhuǎn)ATP/ADP 的比值，改善ISO 誘導(dǎo)的心肌損傷，還可以逆轉(zhuǎn)能量底物和氧化應(yīng)激相關(guān)代謝物，進(jìn)一步促進(jìn)心臟ATP 的生成和增強(qiáng)抗氧化能力，減少ROS 的增加、影響能量代謝，改善心臟收縮功能，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[26]。

2.4 抑制細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在心功能障礙和結(jié)構(gòu)異常變化中發(fā)揮著重要作用，并參與左心室重構(gòu)過(guò)程，促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。因此，干預(yù)細(xì)胞凋亡是治療慢性心力衰竭的重要靶點(diǎn)。保元湯在體內(nèi)及體外均可下調(diào)p53、Bax、Caspases-3 蛋白的表達(dá)，抑制AT1、CARP 水平，增加Bcl-2、Mdm2 的表達(dá)，通過(guò)CARP-p53 信號(hào)通路、AT1-CARP 途徑抑制凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[27]。氧化應(yīng)激可能是激活慢性心力衰竭中細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵。當(dāng)心肌缺血、缺氧時(shí)，ROS 的濃度及MDA 水平迅速增加。保元湯可抑制心肌細(xì)胞ROS 和MDA 的產(chǎn)生及氧化應(yīng)激，下調(diào)Bax、caspase 9、caspase 3 的表達(dá)水平，上調(diào)Bcl-2 和CRYAB的表達(dá)水平。表明保元湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)P38 MAPKCRYAB 信號(hào)通路減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗心衰的作用[28]。

2.5 調(diào)節(jié)鈣離子通道 Ca2+超載和Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡是慢性心力衰竭的始動(dòng)因素。大量的氧自由基可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，損傷線粒體功能及結(jié)構(gòu)，影響心肌的收縮功能。Ca2+可激活多種凋亡的信號(hào)途徑，是誘導(dǎo)凋亡的重要因素。黃芪甲苷及人參皂苷均可以調(diào)節(jié)Ca2+水平，介導(dǎo)Ca2+相關(guān)信號(hào)通路，增加心肌收縮力，抑制心肌肥厚。人參皂苷Rg1 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，降低CaSR 的表達(dá)，通過(guò)Ca2+/CaSR 通路發(fā)揮心肌保護(hù)作用[29]。人參皂苷可抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）的蛋白及基因的表達(dá)水平，通過(guò)調(diào)節(jié)CaN 信號(hào)通路抑制心肌肥厚[30]。

2.6 抑制心室重構(gòu) 心室重構(gòu)是慢性心力衰竭主要病理環(huán)節(jié)，是影響慢性心力衰竭的關(guān)鍵因素。大量的細(xì)胞外基質(zhì)及膠原的沉積，可損害心肌結(jié)構(gòu)，抑制心肌收縮及舒張功能，從而降低心功能，促進(jìn)慢性心力衰竭的發(fā)展。保元湯可抑制血管緊張素Ⅱ的生成，下調(diào)心肌組織中ACE1、AT1、P38 MAPK、TGF-β、Smad3的表達(dá)，調(diào)節(jié)AT1/P38 MAPK/TGF-β 途徑抑制大鼠心肌纖維化程度，減緩心力衰竭的進(jìn)展[31]。黃芪甲苷可通過(guò)能量代謝途徑，上調(diào)LCAD 蛋白及mRNA 表達(dá)，下調(diào)LⅤMI、CⅤF、LⅤPWD、PFK1 蛋白及mRNA 表達(dá)，改善大鼠心肌纖維化[32]。另有研究證實(shí)，黃芪甲苷還可通過(guò)調(diào)節(jié)慢性心力衰竭大鼠心肌組織中CTGF 的過(guò)表達(dá)，改善心肌纖維化程度及心功能，抑制慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[33]。Periostin 蛋白是一種細(xì)胞間基質(zhì)蛋白，Periostin 蛋白含量增多可導(dǎo)致心室重構(gòu)，大劑量的人參皂苷可抑制TGF-β1 誘導(dǎo)的Periostin 蛋白增加，通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β 途徑抑制心室重構(gòu)，發(fā)揮抗心衰的作用[34]。

3 保元湯治療慢性心力衰竭的臨床應(yīng)用

霍麗等[35]對(duì)保元湯治療慢性心力衰竭臨床療效和安全性進(jìn)行薈萃分析，分析結(jié)果表明較單純西藥常規(guī)治療，加用保元湯能顯著改善慢性心力衰竭的臨床癥狀、藥物耐受情況，降低BNP、NT-proBNP、LⅤEF 的水平，且未見(jiàn)明顯肝腎功能損傷，表明治療慢性心力衰竭患者在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用保元湯可改善心功能，安全有效。王永年等[36]臨床研究表明，冠心病心絞痛氣虛血瘀證患者在服用酒石酸美托洛爾的基礎(chǔ)上聯(lián)用保元湯合桃紅四物湯，可明顯改善胸痛、氣短、心悸等癥狀，降低心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間，降低肌鈣蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白1、NTproBNP 的水平，通過(guò)降低心肌耗氧量，提高LⅤEF、LⅤDD 水平，通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)，提高心功能。莫云秋等[37]將40例心氣不足型老年冠心病慢性心力衰竭患者隨機(jī)分別治療組和對(duì)照組，每組各50例，對(duì)照組給與常規(guī)西藥治療，治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用保元湯（黃芪30 g，紅參6 g，炙甘草6 g，肉桂9 g）治療，結(jié)果顯示保元湯能明顯改善慢性心力衰竭患者心氣不足的癥狀，升高左室射血分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)心肌收縮力，改善心功能。

4 小結(jié)

慢性心力衰竭歸屬于中醫(yī)“心悸”“水腫”等范疇。《素問(wèn)·逆調(diào)論篇》曰：“若心氣虛衰，可見(jiàn)喘息持續(xù)不已”，《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無(wú)氣必停留而瘀”，均強(qiáng)調(diào)了氣虛在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的重要性，治療慢性心力衰竭應(yīng)以補(bǔ)氣溫陽(yáng)為主。

保元湯為補(bǔ)氣溫陽(yáng)的經(jīng)典名方，治療慢性心力衰竭具有確切的療效和高安全性。其主要物質(zhì)基礎(chǔ)為人參皂苷、黃芪皂苷、甘草皂苷等皂苷類化合物及甘草苷、芒柄花素、甘草素等黃酮類化合物。保元湯可調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、抑制下游氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及鈣離子通道來(lái)實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)作用。表明保元湯介導(dǎo)能量代謝、氧化應(yīng)激、凋亡、炎癥等多種途徑治療慢性心力衰竭，而能量代謝發(fā)揮著樞紐作用。

近年來(lái)雖然對(duì)保元湯的物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理機(jī)制研究增多，但多局限于能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥途徑。若能擴(kuò)大其藥理機(jī)制研究范圍，明確作用機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)對(duì)治療慢性心力衰竭具有重要的臨床價(jià)值。