偏頭痛的發病機制及治療進展

郭易

暨南大學附屬第一醫院全科醫學科，廣東廣州 510632

偏頭痛是一種引起原發性頭痛的常見疾病，人群中的患病率約為15%[1]，且好發于中青年群體[2]，給個人、社會和經濟造成嚴重損失，并被世界衛生組織列為全球第六大失能性疾病以及第一大神經系統失能性疾病，因此迫切需要安全有效的治療方法。近年來隨著神經影像學、分子生物學、基因學等技術的進步和對偏頭痛研究的深入，以觀察偏頭痛發病過程中顱腦不同區域的代謝活動，了解神經肽在偏頭痛發病過程中扮演的角色，發現與偏頭痛發病相關的基因。不斷研究有助于研發出用于偏頭痛治療的新方法，包括降鈣素基因相關肽受體拮抗劑、抗CGRP單抗和抗CGRP受體單抗、5-羥色胺1F受體激動劑，以及非藥物的神經調節治療等，并使得未來針對不同分型偏頭痛特定發病機制的個體化治療成為可能。

1 偏頭痛的發病機制

1.1 血管學說

血管學說是最早用于解釋偏頭痛發病機制的學說。傳統血管學說認為顱腦血管的擴張是引起偏頭痛發病的原因，但后續的研究發現，在使用西地那非、硝酸甘油、西洛他唑、垂體腺苷酸環化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP）或降鈣素基因相關肽（CGRP）誘發的偏頭痛發病過程中沒有伴隨有顯著的顱腦血管的擴張[3]；而使用血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)誘發的顱腦血管擴張則不會引起偏頭痛的發作[4]。此外，使用磁共振血管造影技術也沒有在自發性偏頭痛發病過程中觀察到顱腦血管的擴張[5]。這些研究結果都對傳統血管學說提出了挑戰。

1.2 三叉神經血管系統

三叉神經血管系統由三叉神經及其支配的顱腦血管組成，是偏頭痛發病的重要結構基礎，研究顯示三叉神經血管系統在偏頭痛的發病過程中發生了致敏和激活[6]。三叉神經神經元胞體位于三叉神經節內，其外周軸突與顱內血管、腦膜等組織形成突觸，負責感覺信號的傳入；其中樞軸突則與三叉神經脊束尾核和C1-C2頸髓背側核形成突觸，共同構成三叉神經頸髓復合體。三叉神經頸髓復合體將外周傳入的痛覺信號向上傳遞至腦干、下丘腦和大腦皮層，相應區域神經核團的激活被認為與疼痛、嗜睡、畏光、惡心等偏頭痛癥狀的發生有關[7]。三叉神經血管系統也接受來自高級中樞的支配[8]，研究顯示來自高級中樞下行痛覺調節功能的異常與偏頭痛的發病密切相關[9-10]。

1.3 神經源性炎癥

神經源性炎癥是指顱腦血管周圍痛覺傳入神經激活后釋放出的神經肽所引起的無菌性炎癥反應，神經源性炎癥在偏頭痛的發病過程中扮演了重要角色。臨床研究顯示在偏頭痛發病過程中患者腦脊液和血清中CGRP、VIP等神經肽的濃度水平出現升高[11]。在動物試驗中刺激三叉神經血管系統可以引起CGRP、PACAP等神經肽的釋放[12]，這些神經肽可以激活肥大細胞釋放出細胞因子和致炎物質從而引起神經炎癥反應[13]。炎癥湯是由一種或多種致炎物質組成的化合物，對大鼠腦膜施加炎癥湯刺激可以致敏三叉神經痛覺傳入神經，引起大鼠皮膚對非傷害性刺激的敏感性升高[14]。這些研究結果提示在偏頭痛發病過程中出現的皮膚觸痛覺表現可能是由三叉神經血管系統致敏所引起，并解釋了為何在偏頭痛發病過程中正常的血管搏動以及某些增加顱內壓力的動作（如咳嗽、頭部轉動）可以產生疼痛。

1.4 皮層擴散抑制

皮層擴散抑制（cortical spreading depression，CSD）是一種沿大腦皮層傳播、對大腦皮層功能產生抑制作用的去極化波。CSD可以引起大腦皮層神經元和膠質細胞去極化，并激活和致敏三叉神經血管系統，進而在偏頭痛的發病過程中起到重要作用。托吡酯等用于偏頭痛預防性治療的藥物在試驗中可以降低大鼠大腦皮層對CSD的易感性[15]，而對偏頭痛治療無效的普萘洛爾和奧卡西平則對CSD的易感性沒有影響。在對家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine,FHM)小鼠模型進行研究發現，其大腦皮層CSD的誘發閾值降低且CSD傳播的速率增高[16]。這些研究結果進一步印證了CSD在偏頭痛的發病過程中起到重要作用。

1.5 偏頭痛的基因學研究

偏頭痛是一種復雜的多基因多因素遺傳性疾病，其遺傳力約為50%[17]。由于存在著基因與基因、基因與環境間的相互作用，這使得尋找與偏頭痛發病相關的突變基因變得尤為困難。近年來通過使用全基因組關聯分析技術，人們發現了數個和偏頭痛發病相關的潛在基因位點[18]，但目前大部分關于偏頭痛發病分子生物學機制的了解都來自對FHM的研究。FHM是一種由單基因突變引起的伴有運動功能障礙的罕見偏頭痛亞型,目前已發現有3種負責編碼通道蛋白和轉運蛋白的基因和FHM的發病有關。1型FHM由CACNA1A基因突變引起，該基因負責編碼細胞膜上的鈣離子通道；2型FHM由ATP1A2基因突變引起，該基因負責編碼細胞膜上的鈉鉀泵；3型FHM由SCNA1A基因突變引起，該基因負責編碼細胞膜上的鈉離子通道80。這些離子通道廣泛分布于神經細胞細胞膜表面并在調節突觸神經遞質的釋放上扮演重要角色。

對FHM小鼠模型進行研究后發現，異常的離子通道活性導致神經突觸處的谷氨酸能神經遞質傳遞活動增強[19]，進而引起FHM小鼠大腦皮層CSD的誘發閾值降低及CSD傳播的速率增高。在其他常見的偏頭痛亞型中，也存在皮層谷氨酸能神經遞質傳遞增強和皮層興奮性增加的現象[20-21]，這些結果提示谷氨酸能神經傳遞作用增強導致的皮層興奮性升高，可能是引起偏頭痛患者CSD易感性增加的原因。

2 偏頭痛的治療

偏頭痛的治療分為急性期治療和預防性治療，既往的急性期治療藥物包括非特異性的非甾體抗炎藥和特異性的麥角胺類及曲坦類藥物。近年來，以CGRP和5-羥色胺（5-HT）1F受體為作用靶點的藥物成為偏頭痛急性期治療的新方法，而人源性的抗CGRP單抗和抗CGRP受體單抗也被批準用于偏頭痛的預防性治療。無創性的神經調節治療在偏頭痛的急性期和預防性治療上也展現出治療效果，為某些偏頭痛患者提供了非藥物治療的選擇。

2.1 偏頭痛的藥物治療

CGRP是一種在偏頭痛的痛覺信號傳導中發揮重要作用的神經肽，近年來針對CGRP痛覺通路的持續研究幫助人們研發出用于偏頭痛治療的新藥物。Ubrogepant和Rimegepant屬于口服CGRP受體拮抗劑類藥物，兩種藥物在針對偏頭痛急性期治療的臨床試驗中均顯示出優于安慰劑的治療效果[22-23]，并分別于2019年12月和2020年2月被FDA批準用于偏頭痛的急性期治療。CGRP受體拮抗劑類藥物會拮抗CGRP引起的顱內動脈擴張，但對冠狀動脈沒有影響[24]，因而具有較高的心血管系統安全性[25]，常見的不良反應為惡心、乏力和口干。

FDA于2018年批準了2種針對CGRP和1種針對CGRP受體的人源性單克隆抗體用于偏頭痛的預防性治療，并于2020年1月批準了首個靜脈注射用抗CGRP單克隆抗體（monoclonal antibodies）用于偏頭痛的預防性治療。這類藥物對CGRP或CGRP受體具有高度的選擇特異性，因此不良反應輕微，最常見的不良反應為注射部位的局部皮膚反應。此外由于具有較長的半衰期，因此只需每1或3個月給藥1次，增加了患者的依從性。在臨床研究中部分患者會產生針對這些單克隆抗體的中和抗體[26-27]，目前尚不清楚這些抗體的存在是否會對藥物的遠期治療效果產生影響；也有人擔心長期使用這類藥物可能會上調人體CGRP受體的表達，這些問題都需要進一步的研究進行解答，此外相對較高的治療費用也會限制這類藥物在偏頭痛患者中的廣泛應用。

5-HT1F受體激動劑是另一種新型的偏頭痛藥物，其主要通過抑制三叉神經血管系統釋放CGRP來發揮作用[28]。基于兩項隨機雙盲對照試驗中優于安慰劑的治療結果[29]，FDA于2019年10月批準了5-HT1F受體激動劑Lasmiditan用于偏頭痛急性期的治療。曲坦類藥物屬于5-HT1B/1D受體激動劑，并能通過激活5-HT1B受體引起血管收縮，因而被禁止用于患有心腦血管疾病的患者中。和曲坦類藥物相比，Lasmiditan對5-HT1F受體具有高度的親和性，不會對心血管系統產生影響，因而可以在患有心肌梗死、心絞痛等曲坦類藥物使用禁忌的患者身上使用[29]。

Tonabersat是一種新型苯并吡喃衍生物，其可以通過抑制神經元細胞和神經膠質細胞間的信號傳遞來減少CSD的發生，已有兩項針對其偏頭痛預防性治療效果的臨床試驗得到開展，但得到了相反的研究結果，未來還需要有更大樣本量的隨機對照研究來評價其治療效果。

2.2 偏頭痛的非藥物治療

偏頭痛的非藥物治療是指通過使用電流或磁場刺激對痛覺通路進行調節的治療方法，又稱神經調節治療。對于某些使用藥物治療無效、有藥物使用禁忌、無法耐受藥物不良反應、或是不愿意使用藥物治療的患者，神經調節治療為他們提供了一種新的治療選擇。

單脈沖經顱磁刺激（Single-pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS）是一種通過變化的磁場對大腦皮層興奮性進行調節的方法，動物研究顯示經顱磁刺激可以抑制大鼠腦部CSD的發生。FDA于2013年12月批準了首款sTMS治療儀Cerena用于偏頭痛的急性期治療，在臨床研究中使用該設備2 h和24 h后疼痛得到緩解的患者比例顯著高于安慰劑組[30]。后續的臨床研究顯示Cerena對偏頭痛也有預防性治療的效果，據此FDA于2017年9月將其適應癥擴大至偏頭痛的預防性治療。

迷走神經刺激是一種被用于治療頑固性癲癇和抑郁癥的輔助治療方法，在臨床研究中發現有部分患者經過迷走神經刺激治療后其偏頭痛的發作頻次降低。FDA于2018年1月批準了首款無創式迷走神經刺激儀GammaCore用于偏頭痛的急性期治療，在臨床研究中使用該設備30 min和2 h后疼痛得到緩解的患者比例顯著高于安慰劑組[31]。GammaCore產生的刺激強度不會對迷走神經傳出支產生影響，因此較為安全[32]。

FDA于2014年批準了首款無創式經皮眶上神經刺激儀Cefaly用于偏頭痛的預防性治療，在臨床研究中使用該設備進行為期3個月的治療后可以顯著降低患者每月偏頭痛發作的頻次[33]。在后續的研究中使用Cefaly進行1 h的治療可以顯著降低患者偏頭痛急性期的疼痛程度[34]，據此FDA于2018年將其適應證擴大至偏頭痛的急性期治療。

2019年5月FDA批準了一款名為Nerivio Migra的無創式神經調節儀用于偏頭痛急性期的治療。患者將這款設備穿戴在前臂上后，可以用手機控制釋放的電脈沖強度，進而刺激內源性鎮痛通路，達到緩解疼痛的作用。在臨床研究中使用該設備進行30 min的治療可以顯著降低患者偏頭痛急性期的疼痛程度[35]。

蝶腭神經節是負責支配腦脊膜、結膜和淚腺的副交感神經節，其與三叉神經血管系統相互關聯，進而對原發性頭痛的發病過程產生調節。研究顯示在偏頭痛急性期對患者蝶腭神經節進行電刺激，或使用利多卡因局部阻滯蝶腭神經節可以有效緩解疼痛。在另一項試驗中重復使用布比卡因對蝶腭神經節進行阻滯后，偏頭痛患者每月頭痛發作的天數和生活質量均有改善。這些結果提示了蝶腭神經節在偏頭痛發病過程中的潛在神經調節作用。

3 展望

偏頭痛是一種發病機制復雜，給人們生產生活帶來嚴重負擔的常見失能性疾病，因此迫切需要安全、有效的治療方法。近年來，隨著神經影像學、分子生物學、基因學等技術的發展，人們對偏頭痛發病機制的了解逐漸深入，并由此產生許多新的治療方法。以CGRP痛覺通路為靶點的治療藥物取得的成功，使人們將藥物研發的目光進一步投向PACAP、食欲素、一氧化氮[36]等參與痛覺信號傳導的分子上。而通過降低皮層興奮性來抑制CSD的發生，也有望成為未來治療偏頭痛的新型策略，目前已有針對N-甲基-D-天門冬氨酸(NMethyl-D-Aspartate,NMDA)受體和α-氨基羥甲基異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid,AMPA)受體[37-38]等谷氨酸能靶點的相關研究開展。對偏頭痛發病機制了解的加深，也認識到不同患者的偏頭痛發病機制在分子生物學和基因學水平上可能存在不同，這將在未來有助于針對不同分型的偏頭痛患者進行更加個體化的治療，進一步增加治療的有效性和耐受性，從而降低這一全球第六大失能性疾病對人們和社會產生的負面影響。