達格列凈降低2 型糖尿病心血管疾病風(fēng)險的研究進展

何桂香

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)正在全球范圍內(nèi)流行,其主要病理生理機制為胰島素作用與分泌間反饋回路異常,致胰島素在其敏感性組織(如肝臟、肌肉和脂肪組織)中作用異常(胰島素抵抗)以及胰島β 細胞功能障礙,最終使機體血糖水平異常。在一定胰島素水平下,胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟生成葡萄糖增多,肌肉和脂肪組織攝取減少；此外,β 細胞功能障礙可使胰島素釋放減少,以上因素均使機體難以維持正常的葡萄糖水平［1］。隨著學(xué)者對T2DM 流行病學(xué)及發(fā)病機制的研究深入,目前將其發(fā)病的決定因素概括為遺傳、表觀遺傳及生活方式因素三類,主要包括高齡,非白人血統(tǒng),具有T2DM 家族史,社會經(jīng)濟地位低,遺傳因素(如在TCF7L2 基因中攜帶風(fēng)險等位基因),代謝綜合征［腰圍增加、血壓升高、血漿甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低］,超重或肥胖［體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2］,與BMI 無關(guān)的腹型或中心型肥胖,不健康飲食,吸煙,久坐的生活方式,社會心理壓力和抑郁等,其相互作用并影響,引起一系列大血管及微血管并發(fā)癥［2］。

目前T2DM 的一線治療方案主要包括生活方式干預(yù)和口服二甲雙胍,盡管其治療方案隨研究進展發(fā)生著變化,包括使用新藥及聯(lián)合療法,但總體控制并未達到預(yù)期改善。由于T2DM 患者通常存在其他風(fēng)險因素,如腹型肥胖、動脈高壓和血脂異常等,因此,當前治療策略的重點應(yīng)針對其所有風(fēng)險因素進行多因素治療,而不局限于血糖控制［3］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 (sodium-glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑在2013 年被批準用作抗糖尿病藥,該藥通過直接和間接機制改善機體葡萄糖控制水平,且低血糖發(fā)生風(fēng)險低,并對體重、血壓、血尿酸水平和炎癥反應(yīng)等具有積極影響,因此對單一用藥血糖控制不佳或合并心血管風(fēng)險的高危糖尿病患者,指南建議在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT-2 抑制劑。達格列凈是SGLT-2 抑制劑家族中的一員,研究表明其可降低T2DM 患者合并心血管病變發(fā)生心血管惡性事件的風(fēng)險,但其作用機制及應(yīng)用范疇尚未完全闡明,因此,本文將對達格列凈降低T2DM 心血管疾病風(fēng)險的研究進展進行闡述。

1 T2DM 流行病學(xué)進展

1.1 T2DM 流行病學(xué)特點 現(xiàn)如今糖尿病的流行及其并發(fā)癥已對全球健康及經(jīng)濟構(gòu)成重大威脅。國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation,IDF)估計,截至2019 年,在全球每11 個成年人(20～79 歲)中,便有1 人罹患糖尿病(4.63 億人),亞洲已成為其主要發(fā)病中心,其中＞90%的糖尿病為T2DM,預(yù)計到2045 年,這一數(shù)值將增加到7 億。T2DM 及其并發(fā)癥極大地加劇了全世界人口死亡和殘疾負擔(dān),據(jù)IDF 估計,2019 年在20～79 歲的成年人中,糖尿病導(dǎo)致420 萬人死亡(占全球全因死亡率的11.3%),相當于每8 秒就有1 人死于糖尿病。在中國一項基于人群的大規(guī)模調(diào)查顯示,2010 年有1.139 億成年人(占成年人口的11.6%)患有糖尿病,4.934 億成年人(占總?cè)丝诘?0.1%)呈糖尿病前期改變,主要包括糖耐量受損(2 h 口服葡萄糖耐量水平7.8～11.0 mmol/L)、空腹血糖受損(空腹血糖水平6.1～6.9 mmol/L),其中被提前診斷為糖尿病的不到1/3；只有1/4 的糖尿病患者接受治療,而接受治療的患者中只有39.7%的血液糖化血紅蛋白(HbA1c)水平＜7.0%［4,5］。印度、中國等亞洲國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,糖尿病患者住院費用占其人均年收入的11%～75%,而這無疑間接對國家造成了經(jīng)濟負擔(dān)。糖尿病流行的原因很多,包括人口老齡化、經(jīng)濟發(fā)展等；全球T2DM 流行的主要驅(qū)動力是肥胖、久坐的生活方式、高能量飲食和人口老齡化。有證據(jù)表明,通過保持健康的體重,遵循健康的飲食習(xí)慣,運動＞30 min/d,避免吸煙和適量飲酒,可以預(yù)防許多T2DM 病例［2］。

1.2 T2DM 心血管風(fēng)險 糖尿病的并發(fā)癥傳統(tǒng)分為大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥,可引起心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和腎臟等并發(fā)癥。與普通人群相比,T2DM 患者心血管并發(fā)癥風(fēng)險更高［6］。一項研究提示,T2DM 的并發(fā)癥中糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)占29.09%、糖尿病腎病(DN)占26.04%、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)占24.61%、糖尿病腦血管病變占23.15%、糖尿病下肢血管病變占19.32%［7,8］。研究表明與非糖尿病患者相比,T2DM 患者CVD 的發(fā)病時間平均提前14.6 年,且病情更嚴重［9］。此外,除外年齡、吸煙等危險因素,T2DM 患者罹患CVD 的可能性是非T2DM 患者的2 倍,且與糖尿病相關(guān)的血管性疾病致死風(fēng)險增加1 倍以上［10］。

T2DM 患者的致病因素也是其合并CVD 的高危因素。肥胖是T2DM 流行的主要驅(qū)動力,其主要病理生理機制為內(nèi)臟脂肪細胞葡萄糖內(nèi)流減少,胰島素抵抗,脂肪積聚使循環(huán)血量增加,全身循環(huán)阻力和心輸出量增加,致左、右心室肥大,全心衰竭；此外,肥胖還導(dǎo)致瘦素等炎性標志物水平上升,加劇血管和心肌損傷［11,12］。久坐的生活方式作為T2DM 的另一個重要危險因素,也與CVD 的發(fā)生高度相關(guān)。Weinstein 等［10］的一項研究報告稱,每周步行2～3 h 可將T2DM 發(fā)生率降低34%,而每周步行1 km 可將CVD 風(fēng)險降低50%。一項研究表明,2/3 的糖尿病患者同時存在血脂異常和高血壓,長期血脂異常及高血壓引起內(nèi)皮功能障礙可致動脈粥樣硬化,進一步發(fā)展為CVD［13］。此外,研究證實T2DM 患者體內(nèi)炎癥標志物水平上升與CVD 和外周動脈疾病的發(fā)生具有相關(guān)性［14］。

2 達格列凈與T2DM 心血管風(fēng)險的相關(guān)因素

達格列凈是一種選擇性SGLT-2 抑制劑,其作用機制為抑制近端小管對葡萄糖和鈉的重吸收從而達到利尿以及增加糖尿排出的效果,從而使機體血漿容量降低,進一步減輕心臟前、后負荷,并改善心內(nèi)膜下血流,使血壓和動脈粥樣硬化程度得到改善［15］。該藥目前已獲準用于飲食和運動控制不充分的T2DM 治療,既可作為其他降糖藥的附加療法,也可作為二甲雙胍禁用或不耐受的單一療法,其心血管保護機制尚未完全明確,但安全性已得到廣泛認可［16］。

Kato 等［14］對有或無心力衰竭病史的T2DM 患者的一項研究指出達格列凈可使該類患者住院率減少27%,并將因心力衰竭住院的相對風(fēng)險降低36%,使心血管死亡率降低45%,提示可使用達格列凈對合并心力衰竭患者進行一級或二級預(yù)防。一項對伴或不伴動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的T2DM 患者的心血管結(jié)局試驗表明,達格列凈等SGLT-2 抑制劑類藥物可降低主要不良心血管事件(MACE)復(fù)合結(jié)局發(fā)生率、因心力衰竭住院致心血管死亡及心血管疾病風(fēng)險以及腎臟疾病進展［17,18］。Nassif 等［16］在一項隨機試驗中,對263 例伴或不伴T2DM 的心力衰竭患者射血分數(shù)、腦鈉肽(BNP)等分析發(fā)現(xiàn),達格列凈可減少患者與心力衰竭相關(guān)癥狀并改善其生活質(zhì)量。袁德敏等［17］對90 例慢性心力衰竭合并T2DM 患者進行觀察分析發(fā)現(xiàn),達格列凈控制血糖同時可明顯改善患者左室舒張功能,這也與SGLT-2 抑制劑類藥物對心腎功能保護及降低心衰患者住院風(fēng)險的作用一致。

同樣,在一項對存在心肌梗死病史的T2DM 患者分析中發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,達格列凈可降低其MACE 風(fēng)險及心血管死亡或因心力衰竭住院的綜合結(jié)局［19,20］。王廣興等［19］對140 例T2DM 合并CVD 患者進行分析發(fā)現(xiàn),達格列凈可有效降低患者血清炎癥因子水平和血脂水平,對降低心血管風(fēng)險有一定積極意義。在對肥胖型T2DM 患者研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用達格列凈對調(diào)節(jié)患者血壓血脂,減輕其血管病變程度,改善患者預(yù)后有明顯作用［21,22］。

為反映達格列凈的治療優(yōu)勢,歐洲心臟病學(xué)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會共同發(fā)布的最新指南建議,在患有T2DM 和心血管疾病高風(fēng)險的T2DM 患者中使用SGLT-2 抑制劑,可以減少因糖尿病而住院的風(fēng)險并減緩心力衰竭或糖尿病腎臟疾病的進展。

綜上所述,心血管風(fēng)險可加重T2DM,依指南建議使用SGLT-2 抑制劑或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑作為二甲雙胍的二線治療藥物,可降低發(fā)生心血管事件風(fēng)險并延遲腎臟疾病進展。多項心血管結(jié)果試驗和世界研究數(shù)據(jù)表明,達格列凈安全有效,可降低失代償性心力衰竭住院率,同時改善腎臟不良事。達格列凈作為T2DM 治療性武器庫中有價值的一員,可用于治療T2DM 和多種心血管危險因素患者。