強(qiáng)啡肽/κ-阿片受體系統(tǒng)在痛情緒中作用的研究進(jìn)展

陳葉青，吳夢薇，徐 馳，劉景根，方劍喬，邵曉梅

（浙江省針灸神經(jīng)病學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310013）

疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的感覺、情感、認(rèn)知和社會維度的痛苦體驗(yàn)[1]，主要包含痛感覺和痛情緒（pain emotion）2部分[2]。痛情緒是疼痛的一種本質(zhì)屬性，不等于負(fù)性情緒，兩者的發(fā)生機(jī)制有重合部分，具體差異尚待進(jìn)一步研究。在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，慢性疼痛的發(fā)病率分別為37%和41%[3]，平均痛情緒發(fā)生率為18%～85%[4]。目前研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)啡肽（dynorphin，DYN）/κ-阿片受體（κ-opioid receptor，KOR）系統(tǒng)涉及神經(jīng)精神疾病的許多方面，該系統(tǒng)是主要調(diào)節(jié)獎賞尋求、動機(jī)處理、壓力反應(yīng)和疼痛敏感性的神經(jīng)回路。目前研究發(fā)現(xiàn)，DYN/KOR系統(tǒng)不僅參與負(fù)性情緒的產(chǎn)生，還與慢性疼痛所致痛情緒的發(fā)生有關(guān)[5]。但KOR與神經(jīng)痛相關(guān)痛情緒的關(guān)系仍不清楚。另有研究發(fā)現(xiàn)，大量激活KOR后能起到鎮(zhèn)痛作用，在緩解疼痛的同時減輕痛情緒，但少量激活KOR會導(dǎo)致痛情緒的產(chǎn)生[6]，此差異至今尚未有合理的解釋。因此，本文總結(jié)有關(guān)DYN/KOR系統(tǒng)與痛情緒關(guān)系的最新研究進(jìn)展，從調(diào)控痛情緒的主要神經(jīng)遞質(zhì)、相關(guān)腦區(qū)以及激活DYN/KOR系統(tǒng)所致鎮(zhèn)痛與痛情緒的差異等3方面進(jìn)行綜述。

1 參與DYN/KOR系統(tǒng)調(diào)控痛情緒的神經(jīng)遞質(zhì)

DYN是阿片肽家族的主要成員之一，是KOR的內(nèi)源性配體，與KOR有強(qiáng)大的親和力[7]。DYN和KOR廣泛存在于大腦、脊髓和痛覺神經(jīng)元，負(fù)責(zé)調(diào)控痛覺、意識、運(yùn)動、情緒和藥物成癮[7-8]。目前研究表明，KOR介導(dǎo)壓力所致抑郁、焦慮和快感缺乏等負(fù)性情緒的產(chǎn)生[9-10]，但有關(guān)KOR在疼痛領(lǐng)域中的研究少有報道。Liu等[11]研究報道，通過抑制KOR可減輕慢性疼痛所致厭惡情緒。Massaly等[5]報道，募集伏隔核中的KOR系統(tǒng)可能介導(dǎo)了疼痛所致痛情緒的產(chǎn)生，而DYN的增加是炎性疼痛誘導(dǎo)痛情緒的關(guān)鍵。Navratilova等[12]則報道，KOR活性增加導(dǎo)致中央杏仁核輸出神經(jīng)元的緊張性去抑制是神經(jīng)病理性疼痛持續(xù)產(chǎn)生厭惡情緒的可能機(jī)制。故痛情緒的產(chǎn)生可能與激活腦內(nèi)情緒相關(guān)腦區(qū)的KOR有關(guān)。興奮DYN神經(jīng)元可抑制由突觸前情緒相關(guān)遞質(zhì)的釋放引發(fā)痛情緒[5]，其中與KOR關(guān)系密切的神經(jīng)遞質(zhì)有多巴胺、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）和谷氨酸等。因此可推測，KOR與情緒相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用可能是KOR調(diào)控痛情緒的機(jī)制之一。中腦邊緣獎賞環(huán)路是DYN/KOR系統(tǒng)參與痛情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)之一，而多巴胺是該環(huán)路主要的神經(jīng)遞質(zhì)。因此，DYN/KOR系統(tǒng)與多巴胺相互作用調(diào)控痛情緒將與其關(guān)鍵腦區(qū)共同討論，本部分僅闡述CRF和谷氨酸參與DYN/KOR系統(tǒng)調(diào)控痛情緒的可能機(jī)制。

1.1 CRF參與DYN/KOR系統(tǒng)調(diào)控痛情緒的可能機(jī)制

CRF是一種含有41個氨基酸的多肽，能控制激素分泌、交感神經(jīng)興奮以及對應(yīng)激源的行為反應(yīng)[13]。應(yīng)激反應(yīng)能促進(jìn)CRF表達(dá)增加，從而激活DYN/KOR系統(tǒng)而誘發(fā)負(fù)性情緒的產(chǎn)生[14]。研究發(fā)現(xiàn)，通過KOR拮抗劑nor-Binaltorphimine（norBNI）的預(yù)處理可減輕外源性CRF的致焦慮作用，然而在缺乏DYN的小鼠中則不明顯[15]。Bruchas等[15]報道，CRF與野生型小鼠基底外側(cè)杏仁核內(nèi)的KOR表達(dá)有關(guān)。另外，KOR激動劑能引起靈長類動物可卡因成癮性，但在使用CRF1受體拮抗劑后，可卡因依賴性有所下降[16]。然而有研究表明，抑制KOR活性或敲除KOR基因可增強(qiáng)CRF的效應(yīng)[17]，說明DYN/KOR系統(tǒng)和CRF系統(tǒng)之間的作用可能是相互調(diào)節(jié)的關(guān)系。綜上所述，CRF可通過調(diào)控DYN/KOR系統(tǒng)從而誘發(fā)負(fù)性情緒；反之，DYN/KOR系統(tǒng)的抑制也能增強(qiáng)CRF表達(dá)。但DYN/KOR系統(tǒng)與CRF是否參與調(diào)控神經(jīng)痛相關(guān)痛情緒知之甚少。

1.2 谷氨酸參與DYN/KOR系統(tǒng)調(diào)控痛情緒的可能機(jī)制

谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其生理功能包括記憶認(rèn)知、神經(jīng)營養(yǎng)、誘導(dǎo)神經(jīng)元重塑和情緒調(diào)控等。腦片電生理表明，經(jīng)KOR激動劑（U69593）處理后，伏隔核區(qū)域的谷氨酸釋放減少[18]，而通過外源性應(yīng)用或內(nèi)源性釋放DYN也會削弱谷氨酸神經(jīng)傳遞和長時程增強(qiáng)[19]。在基因研究中發(fā)現(xiàn)，敲除了強(qiáng)啡肽原基因（prodynorphin，Pdyn）的老年小鼠，其腦內(nèi)海馬體和皮質(zhì)的代謝型谷氨酸受體 1α（metabotropic glutamate receptor 1α，mGluR1α）和mGluR5表達(dá)增加[20]。而Pdyn表達(dá)的升高會降低mGluR的表達(dá)和信號傳導(dǎo)，進(jìn)而損害認(rèn)知功能并增加焦慮行為[20]。但也有研究報道，來自穿質(zhì)通路傳入的谷氨酸可減少海馬體齒狀回DYN的釋放[19]，mGluR1的激活加強(qiáng)了前強(qiáng)啡肽原（preprodynorphin，PPDYN）mRNA的表達(dá)[21]。表明DYN/KOR系統(tǒng)與谷氨酸也是以相互調(diào)節(jié)的方式共同參與情緒的調(diào)控。因此，谷氨酸與DYN/KOR系統(tǒng)的這種相互調(diào)控作用是否也與神經(jīng)痛相關(guān)痛情緒有關(guān)值得進(jìn)一步研究。

2 DYN/KOR系統(tǒng)調(diào)控痛情緒的相關(guān)腦區(qū)

KOR遍布周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[22]，激活KOR能產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果，同時也會引起厭惡、焦慮和煩躁不安[6，23]。有研究報道，KOR 激動劑誘發(fā)負(fù)性情緒的作用是受體特異性的，激活位于腦內(nèi)的KOR可誘發(fā)消極情緒[24-25]，而激活脊髓內(nèi)的KOR則產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[26]。故探索KOR調(diào)控情緒的部位對于精準(zhǔn)給藥具有重要的臨床意義。研究顯示，腦內(nèi)富含KOR且與情緒相關(guān)的核團(tuán)有腹側(cè)被蓋區(qū)、杏仁核、伏隔核、中縫背核、海馬體、前額葉皮質(zhì)、中腦腹側(cè)背蓋區(qū)、終紋床核和藍(lán)斑。以下就目前研究較為集中的核團(tuán)予以總結(jié)，為今后的研究提供參考。

2.1 中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)

由腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元投射到邊緣系統(tǒng)有關(guān)腦區(qū)的通路稱為中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)（mesolimbic dopamine system，MLDS），主要涉及腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核和杏仁核等腦區(qū)。MLDS的神經(jīng)元胞體主要位于腹側(cè)被蓋區(qū)。腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元向伏隔核的投射是參與獎賞行為的關(guān)鍵部分，獎賞行為與負(fù)性情緒和疼痛的發(fā)展密不可分，腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核環(huán)路在負(fù)性情緒中起重要作用[27-28]。長期暴露于壓力中會使腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核環(huán)路產(chǎn)生病理性適應(yīng)，從而導(dǎo)致多巴胺釋放減少，進(jìn)而出現(xiàn)情緒障礙[29]。此外，在疼痛早期，多巴胺釋放及多巴胺受體的親和力均增強(qiáng)，獎賞環(huán)路被激活進(jìn)而抑制疼痛，即緩解疼痛是一種獎賞行為。而進(jìn)入疼痛持續(xù)期，由于早期大量的多巴胺釋放，最終導(dǎo)致低多巴胺能狀態(tài)，獎賞環(huán)路被破壞，CRF、去甲腎上腺素和DYN釋放增加，進(jìn)而誘發(fā)痛情緒[27，30]。

越來越多的研究表明，MLDS活性降低和KOR活性增加影響受試者的整體快感狀態(tài)，是構(gòu)成慢性疼痛相關(guān)痛情緒和反獎賞行為的基礎(chǔ)[31-33]。在慢性疼痛中，MLDS內(nèi)多巴胺釋放減少，DYN/KOR系統(tǒng)表達(dá)增加，誘發(fā)痛情緒。Massaly等[5]報道，疼痛使伏隔核外殼中的DYN/KOR系統(tǒng)增加，而阻斷伏隔核中的KOR可改善小鼠和大鼠疼痛誘發(fā)的痛情緒。激活伏隔核外殼中的KOR，可負(fù)性調(diào)節(jié)多巴胺釋放，引起痛情緒反應(yīng)和厭惡行為。敲除多巴胺神經(jīng)元上的KOR基因或使用KOR拮抗劑都能減輕慢性神經(jīng)病理痛和炎性痛的痛情緒[11]。

DYN/KOR系統(tǒng)還與腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核環(huán)路所介導(dǎo)負(fù)性情緒的調(diào)控有關(guān)。當(dāng)處于上游的KOR被抑制時，會使腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元興奮性下降，從而使下游伏隔核內(nèi)的多巴胺釋放減少，最終產(chǎn)生負(fù)性情緒。而慢性壓力狀態(tài)下，伏隔核中DYN過量表達(dá)，也可反饋性抑制腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元的興奮性[29，34]。DYN/KOR系統(tǒng)調(diào)控腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核環(huán)路興奮性是慢性痛相關(guān)痛情緒的可能機(jī)制，然而在神經(jīng)痛相關(guān)痛情緒中的調(diào)控作用待深入探索。

2.2 杏仁核

杏仁核包括基底外側(cè)杏仁核、中央杏仁核和外側(cè)杏仁核，是調(diào)節(jié)壓力、恐懼的關(guān)鍵大腦區(qū)域[4，35-36]。研究表明，杏仁核是調(diào)控慢性疼痛的關(guān)鍵核團(tuán)，對痛情緒與痛感覺都有調(diào)控作用，慢性疼痛通過改變杏仁核的神經(jīng)可塑性來影響情緒，痛情緒能增加杏仁核輸出神經(jīng)元的活性，放大疼痛感[35，37-38]。杏仁核的前后部和中央杏仁核的中央部參與了神經(jīng)病理性疼痛控制。這些核團(tuán)的失活減輕了周圍神經(jīng)病動物的痛覺過敏和超敏，并改善抑郁樣行為[39]。杏仁核對痛情緒的調(diào)控與應(yīng)激和DYN/KOR系統(tǒng)相關(guān)，疼痛作為一種應(yīng)激源，可刺激杏仁核釋放CRF與DYN，誘發(fā)痛情緒的產(chǎn)生[40-41]。

在中央杏仁核中阻斷DYN/KOR系統(tǒng)信號可降低輸出神經(jīng)元的興奮性，減輕神經(jīng)損傷引起的疼痛和痛情緒[12]。全身性使用KOR拮抗劑（norBNI）可減少疼痛誘發(fā)的應(yīng)激性行為。目前有關(guān)杏仁核的研究僅發(fā)現(xiàn)，當(dāng)杏仁核中KORmRNA減少67%時，嚙齒動物的恐懼行為會明顯消退以及產(chǎn)生抗焦慮的效果[42]。因此，杏仁核中KOR是否也參與了神經(jīng)痛相關(guān)痛情緒的調(diào)控是一個值得探索的方向。

2.3 中縫背核

中縫背核是哺乳動物大腦中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的主要來源，投射到多個后腦和前腦結(jié)構(gòu)，對調(diào)節(jié)壓力、情感狀態(tài)和鎮(zhèn)痛反應(yīng)非常重要[43-44]。有研究表明，中縫背核中的5-HT系統(tǒng)參與了疼痛的調(diào)控[45]，如中縫背核中的5-HT神經(jīng)元發(fā)出的下行纖維可投射到脊髓并抑制疼痛的傳入信息[46]。另外，中縫背核中的5-HT系統(tǒng)在情緒障礙的誘導(dǎo)和控制中也起重要作用[47]。Li等[47]研究報道，藍(lán)斑病變可通過增加中縫背核中的5-HT水平從而改善抑郁樣行為。另有研究表明，中縫背核中的DYN/KOR系統(tǒng)也參與了調(diào)控情緒反應(yīng)。KOR基因敲除小鼠注射KOR激動劑無法引起厭惡與覓藥反應(yīng)，而在敲除小鼠的中縫背核中注射KOR慢病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)染后發(fā)現(xiàn)，小鼠產(chǎn)生厭惡與覓藥反應(yīng)[48]。顯然，目前研究僅發(fā)現(xiàn)中縫背核參與了疼痛感覺與情緒的調(diào)控以及中縫背核中的DYN/KOR系統(tǒng)與情緒相關(guān)，但中縫背核中的DYN/KOR系統(tǒng)是否與痛情緒有關(guān)仍屬未知。

2.4 海馬

海馬是邊緣系統(tǒng)的一部分，在疼痛、情感、記憶和學(xué)習(xí)的形成中起關(guān)鍵作用[49]，海馬的腹側(cè)部分在壓力和焦慮中起作用，而背側(cè)部分參與疼痛、認(rèn)知、記憶和學(xué)習(xí)[50-51]。研究表明，海馬是連接疼痛和抑郁的橋梁，在痛覺信號的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用[52]。直接向海馬齒狀回注射利多卡因可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[53]，而刺激背側(cè)海馬會影響痛覺[54]。很多報道稱，持續(xù)的傷害性刺激會導(dǎo)致海馬的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶表達(dá)和磷酸化降低，突觸可塑性改變，神經(jīng)發(fā)生減少。這些變化可能與觀察到的慢性疼痛患者海馬體積減少有關(guān)[55]，也可能是這些患者常見的認(rèn)知和情緒缺陷的基礎(chǔ)[56]。海馬中的DYN/KOR系統(tǒng)參與調(diào)控情緒和記憶，norBNI注入海馬齒狀回或CA3區(qū)能產(chǎn)生抗抑郁作用[57]。將DYN注入海馬背側(cè)會減弱大鼠的學(xué)習(xí)能力[58]。DYN會導(dǎo)致年齡相關(guān)和壓力誘發(fā)的學(xué)習(xí)與記憶缺陷。乙醇依賴受試者海馬中DYN上調(diào)，這可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，包括成癮行為的認(rèn)知控制障礙和抑制性控制中斷[58]。DYN導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)和記憶障礙的作用還與DYN抑制海馬谷氨酸釋放有關(guān)[59-60]。在正常衰老過程中，Pdyn基因表達(dá)的升高會降低mGluR的表達(dá)和信號傳導(dǎo)，進(jìn)而損害認(rèn)知功能并增加焦慮[20]。盡管海馬在疼痛與情緒上起著十分重要的作用，海馬中的DYN/KOR系統(tǒng)也參與調(diào)控情緒與認(rèn)知障礙，海馬中的DYN/KOR系統(tǒng)是否參與痛情緒與痛認(rèn)知的形成尚未見研究報道。

3 激活KOR所致鎮(zhèn)痛與痛情緒的差異

研究表明，系統(tǒng)性使用大劑量KOR激動劑可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，疼痛的緩解可帶來情緒的好轉(zhuǎn)；而系統(tǒng)性小劑量給予KOR激動劑能造成煩躁不安，對于痛覺的影響則微乎其微。可見KOR的鎮(zhèn)痛與調(diào)控情緒反應(yīng)的部位是不同的，因此涉及到的機(jī)制也必然有所區(qū)別。激活脊髓中的KOR可鎮(zhèn)痛[61-62]。脊髓背角的KOR被其內(nèi)源性配體激活后，通過改變痛覺傳入纖維對疼痛刺激信號的反應(yīng)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[63-64]，但鎮(zhèn)痛作用的具體機(jī)制尚未完全闡明。DYN/KOR系統(tǒng)在鎮(zhèn)痛上的作用似乎不只局限于脊髓，在腦部也起作用。我國藥理學(xué)家鄒岡和張昌紹先生早在1962年即發(fā)現(xiàn)中央導(dǎo)水管灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）是發(fā)揮阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的重要腦區(qū)[65]。實(shí)驗(yàn)研究表明，慢性疼痛狀態(tài)下，KOR在PAG中大量表達(dá)[66]，故推測KOR可能通過PAG發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

KOR調(diào)控痛感覺和痛情緒還存在著信號通路的差異，但目前該領(lǐng)域仍處于探索階段。KOR是G蛋白偶聯(lián)受體，通過多種配體類型與多種不同的信號級聯(lián)偶聯(lián)。其中P38絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）信號通路已被證實(shí)在環(huán)境應(yīng)激和炎癥中起關(guān)鍵作用[67]。煩躁不安與P38 MAPK的激活有關(guān)[68]。腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元以及中縫背核內(nèi)的5-HT產(chǎn)生神經(jīng)元中的P38 MAPK遺傳缺失可減輕KOR激動劑誘發(fā)的厭惡行為[48，69]。因此，應(yīng)開發(fā)受體選擇性的KOR激動劑，使P38 MAPK不能激活，從而避免產(chǎn)生煩躁副作用，但仍可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。c-jun N端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路與疼痛和炎癥信號有關(guān)[70]。抑制JNK活性可阻斷鎮(zhèn)痛效應(yīng)下降的發(fā)生[71]。故開發(fā)對JNK通路不敏感的KOR激動劑可增強(qiáng)KOR鎮(zhèn)痛作用。總之，根據(jù)抑制P38 MAPK通路與JNK通路能分別改善痛情緒與痛感覺的特性，為開發(fā)對應(yīng)的選擇性KOR激動劑提供理論依據(jù)。

4 結(jié)語

綜上，DYN/KOR系統(tǒng)參與痛情緒調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被廣泛證實(shí)。慢性疼痛伴隨痛情緒改變是目前困擾疼痛治療的主要瓶頸，這種現(xiàn)象在慢性神經(jīng)病理性痛模型中更為常見。然而DYN/KOR系統(tǒng)在神經(jīng)病理痛誘發(fā)痛情緒中的作用及其機(jī)制尚不明確。初步跡象提示，CRF和谷氨酸參與DYN/KOR系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；DYN/KOR系統(tǒng)可能通過對MLDS實(shí)現(xiàn)對多巴胺的釋放的調(diào)節(jié)，從而調(diào)控痛情緒。有證據(jù)顯示，DYN/KOR系統(tǒng)對腹側(cè)背蓋區(qū)-伏隔核環(huán)路興奮性的調(diào)控作用將干預(yù)痛誘發(fā)痛情緒的發(fā)生、發(fā)展過程。DYN/KOR系統(tǒng)是治療神經(jīng)病理痛伴發(fā)痛情緒的潛在靶點(diǎn)，對其關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制的探索將為本病的治療提供重要參考價值。