兒童血脂代謝紊亂早期診療相關進展

鄒朝春 唐威

兒童血脂代謝紊亂的直接后果是導致血液中脂質和脂蛋白含量異常，主要是TG、TC、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低；這是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病的關鍵危險因素[1]。然而，血脂代謝紊亂往往起病隱匿，雖然在兒童期就會出現頸動脈內膜-中膜厚度、擴張性和順應性等異常[2]，冠狀動脈鈣化水平升高[3]，但自主癥狀不嚴重，因此常常不被重視。臨床上，在兒童血脂代謝紊亂早期診斷和治療方面，仍面臨著諸多問題和挑戰。本文就該病早期診斷和治療相關進展作一述評，以期提高臨床醫生對該病的認識和重視。

1 血脂代謝紊亂的概念和分型

血脂代謝紊亂通常是指血漿中TC和（或）TG升高，常稱為高脂血癥；也包括低HDL-C血癥在內的各種血脂異常。按照病因可分為原發性和繼發性，原發性血脂代謝紊亂是由于遺傳異常引起的代謝途徑缺陷所致，最常見的是家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH）；繼發性血脂代謝紊亂最常見的原因是超重、肥胖等，這一問題日益引起關注[2]。

根據血脂代謝紊亂（高脂血癥）的生化特征，WHO將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，其中Ⅱ型又分為Ⅱa和Ⅱb兩個亞型，見表1。Ⅰ型為高乳糜血癥，其中家族性高乳糜血癥綜合征（familial chylomicronemia syndrome,FCS）是由脂蛋白脂肪酶突變引起的一種罕見的常染色體隱性遺傳病，特征是乳糜血癥、反復腹痛史、肝脾腫大、黃瘤、急性/復發性胰腺炎[4-5]。Ⅱa型為高β脂蛋白血癥a，以TC、LDL-C升高為特征。其中FH為常染色體（共）顯性遺傳模式，以低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor,LDLR）突變最為常見，雜合子患病率約為1/500～1/200，純合子患病率約為1/1 000 000～1/160 000[6]，多數患者早期無癥狀和體征，可出現黃瘤、角膜弓、高血脂眼底變化、游走性多發性關節炎等[7-8]。Ⅱb型為高β脂蛋白血癥b，可能表現為TG、LDL-C水平升高[5，9]。其中家族性混合型高脂血癥（familial combined hyperlipidemia,FCHL）的特征是肝臟產生過多的極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）和 ApoB-100，乳糜殘余物清除率降低，其患病率為0.5%～1.0%。Ⅲ型又稱異常β脂蛋白血癥，常由ApoE中的純合突變引起的，患病率約為1/10 000。ApoE作為肝臟中的乳糜微粒、中間密度脂蛋白（intermediate-density lipoproteins,IDL）和VLDL受體的配體，純合突變導致其殘余顆粒在血液中積累，同時IDL積累，伴TC、TG幾乎等量增加[5]。Ⅳ型為高前β脂蛋白血癥，由于VLDL產生增加或分解代謝減少，導致循環中VLDL水平增加，TG水平多在2.5～10.0 g/L。Ⅴ型為混合型，由于VLDL和乳糜微粒增加所致，患者的TG水平常超過10 g/L（類似于Ⅰ型），以胰腺炎為主要表現[9]。其中家族性高甘油三酯血癥（familial hypertriglyceridemia,FHTG）一般認為是一種常染色體顯性遺傳病，總患病率約為1/500。

表1 血脂代謝紊亂的WHO分型

在上述5型之外，還應注意谷固醇血癥等植物固醇代謝異常。谷固醇血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發病率約為1/1 000 000；全球僅報道100余例，多見于東亞國家，其致病基因為ABCG5和ABCG8，高表達于人類肝臟和小腸[10]。由于植物甾醇的過度吸收和膽固醇的低效排泄，導致血清谷固醇、豆固醇含量異常升高（＞30倍），并伴有高膽固醇血癥，引發黃瘤、早發心血管疾病、溶血性貧血、大血小板減少癥等病變[11-12]，通常在10歲前出現臨床癥狀，易誤診為FH。

2 血脂代謝紊亂的病理生理變化和危害

兒童血脂代謝紊亂可以導致反復胰腺炎、黃瘤等，其中最嚴重的危害是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病。雖然心血管疾病是全球中老年人死亡的主要原因[13]，但其血管結構病變卻被證實在兒童時期已經開始[14]。血脂代謝紊亂是其重要的危險因素，通過氧化性LDL損傷內皮細胞，引起早發型心臟疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死等，也可引起頸動脈、股動脈狹窄，導致大腦缺血、腦卒中、間歇性跛行、足趾缺血壞死、眼底出血和失明等。同時促進高血壓、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、膽石癥、高尿酸血癥等疾病的發生。

歐洲動脈硬化學會提出了累積LDL-C負擔的概念以及早期治療的重要性，認為一名55歲非FH的正常人發展為冠心病的累積LDL-C負擔通常為160 mmol/L。對于FH雜合子患者，如果不治療的話，這種累積LDLC負擔水平在35歲之前達到；從18歲開始治療，則在48歲之前達到；從10歲開始治療，則在53歲之前達到。一例未經治療的FH純合子患者將在12.5歲達到這個水平[15]。相關研究表明，FH雜合子患者如不治療，男性在50歲之前約有50%發展為缺血性心臟病，在60歲之前約50%死于缺血性心臟病；女性在60歲之前約有60%受到影響，死亡率約為15%[16-17]；FH純合子患者在兒童時期就開始處于動脈粥樣硬化和心肌梗死的高危期。

3 血脂代謝紊亂的診斷

3.1 臨床診斷 血脂代謝紊亂往往起病隱匿，多數患者在診斷前無任何癥狀和異常體征，臨床上易被忽視和漏診。黃瘤也稱為黃色瘤或黃素瘤，是血脂代謝紊亂重要臨床表現，為脂質在真皮或肌腱內沉積所引起，分別稱為皮膚黃瘤或腱黃瘤。皮膚黃瘤多出現在肘關節、膝關節伸側，或臀部、臀偏下部位及手部掌指關節背側等部位。黃瘤形態多樣、大小不等，可呈線狀、疣狀、疹樣、丘疹樣、片狀或苔蘚樣，其中關節內側多呈線狀，肘關節、膝關節、掌指關節伸側以及臀部、眼瞼部多為丘疹樣，足跟部多呈片狀或苔蘚樣；顏色從金黃色、淡黃色到與皮膚顏色相近，或更深更紅不等，見圖1（插頁）。腱黃瘤多呈塊狀，可影響功能。雖然皮膚黃瘤是臨床診斷的重要標志，但可能由于早期僅有此表現，加上本身疾病罕見，兒科和皮膚科醫師認識不足，易誤診為其他皮膚病，活檢發現泡沫樣細胞才考慮血脂代謝紊亂[10-12，18]。

圖1 血脂代謝紊亂患兒的黃瘤表現（a：臀部丘疹樣黃瘤，多分布于坐位臀部受力部分和臀溝，顏色與正常皮膚相近，部分融合；b：臀溝疣狀黃瘤，顏色偏深；c：足跟部苔蘚樣黃瘤，顏色偏深；d、e：肘關節和掌指關節丘疹樣黃瘤，顏色與正常皮膚相近；f：腘窩線狀黃瘤，呈金黃色；g：肘關節腱黃瘤，呈塊狀）

嚴重乳糜微粒血癥可導致反復發作的胰腺炎，甚至是暴發性胰腺炎。類脂質在角膜周邊部基質內沉積形成的不透明白色環，即角膜弓。約30%的FH患者可出現脂性角膜弓，是提示FH的重要臨床指標[15，19]，部分患者在兒童期即可出現。大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動脈，可引起高血脂眼底變化。少數患者可出現游走性多發性關節炎。伴乳糜顆粒增加的患者，由于血液乳糜顆粒增加，使得血液顏色發生變化，全血呈淡紅色，靜置后最上層可出現由乳糜顆粒為主的“奶油”樣物，見圖2（插頁）。部分患者沒有其他表現，偶然血液檢測時被發現，因此易漏診和誤診。

圖2 Ⅰ型脂質紊亂患兒及父母的血樣[a：患兒（右側）與父母剛采集血樣；b：患兒靜置后血樣]

對于兒童青少年血脂異常的生化診斷標準，國內尚無統一的標準，目前應用較為廣泛的是2009年中華醫學會兒科學分會等提出的《兒童青少年血脂異常防治專家共識》。該共識依據1992年美國膽固醇教育計劃中TC、LDL-C診斷切點以及1992年日本阿部敏明在《小兒科》發布的HDL-C、TG診斷切點來診斷我國＞2歲兒童青少年的血脂異常。由于正常血脂水平與種族、年齡、性別以及生活方式等密切相關，利用生化指標診斷時應慎重。

3.2 遺傳學診斷 對于血脂代謝紊亂患兒，應進行遺傳學檢測，以進一步明確診斷和鑒別診斷。因此，有學者提出按照致病基因進行分型。同時，遺傳學診斷也能為遺傳咨詢和優生優育提供依據，有助于做好一級和二級預防。目前已知血脂代謝紊亂多為單基因點突變，極少有大片段缺失等。因此，首選基于二代測序技術的基因診斷，但是要注意復合雜合、雙雜合、微缺失、重排等的可能。基因檢測陽性變異中只有少部分致病，由于部分基因尚不明確，且檢測覆蓋度（部分啟動子、內含子剪切部位不被覆蓋）、重排檢測、變異位點致病性判定困難等因素，檢測陰性并不能排除。研究表明，目前僅60%～80%的臨床診斷患者能得到遺傳學確診。這需要臨床醫生對臨床表型等進行綜合考慮并謹慎解釋。

3.3 心血管評估 一旦確診為血脂代謝紊亂患兒，需要定期行心血管病變評估，首選無創檢查。超聲主要用于評估外周動脈（特別是頸動脈）的動脈粥樣硬化程度，包括兒童頸動脈內膜-中膜厚度、擴張性和順應性[2]、有無斑塊、冠狀動脈鈣化程度[3]。對于無主動脈瓣狹窄或瓣上型主動脈瓣狹窄患兒，可進行運動超聲心動圖檢查，評估動脈粥樣硬化性心血管病的進展，檢查時還應考慮心肌缺血誘發心室顫動的風險。CT因輻射劑量較大，只有在懷疑發生冠狀動脈病變的時候才用于兒童檢查。MRI和血管造影可用于檢查主動脈、外周動脈和冠狀動脈狹窄病變，因檢查時間較長，若使用鎮靜藥物則應注意安全，以防止意外并發癥。如果懷疑存在嚴重狹窄，應該住院行冠狀動脈造影。

4 血脂代謝紊亂的干預和治療

兒童血脂代謝紊亂與成人不同，對生活方式干預治療反應一般較好，輔以降血脂藥物治療能達到一定的治療效果，但由于副反應等因素，多數降脂藥物并不推薦用于低齡兒童。這給血脂代謝紊亂患兒的治療帶來了嚴峻挑戰。

4.1 生活方式干預 降脂飲食療法一直被認為是高脂血癥管理的基石，其重點在于限制脂肪和膽固醇飲食的攝入，同時避免限制熱量的攝入（如果體重正常），監測生長曲線[15]。除了植物固醇代謝異常疾病（如谷固醇血癥）外，提倡攝入適量的不飽和脂肪酸。針對高膽固醇血癥，一般建議分為兩個階段進行控制。第一階段：控制約30%來自脂肪的能量，約10%來自飽和脂肪的能量；膽固醇的總攝入量限制在300 mg/d，無植物固醇和可溶性纖維素。嚴格執行后復查血脂，若對治療效果不滿意，可執行第二階段控制：將脂肪供能減少到28%以下，飽和脂肪供能減少到7%以下，膽固醇攝入量減少到200 mg/d，無植物固醇和可溶性纖維素[1，14]。最新研究提出通過治療性生活方式來改變飲食：將脂肪供能控制在25%～30%，飽和脂肪供能減少到7%以下，膽固醇攝入量減少到200 mg/d，植物固醇2 g/d，增加可溶性纖維素至10～25 g/d[20]。降低LDL-C是治療的主要目標，心血管病的病死率與LDL-C水平成正比，LDL-C每降低1 mmol/L，心血管病的病死率相應降低22%[21]。同時，適當的有氧運動也能起到改善患兒健康狀況的作用[22]。

4.2 藥物治療 他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是降血脂的首選藥物，尤其在降低LDL-C方面，從低劑量開始逐漸加量，若他汀類藥物不能達標可考慮聯合用藥。他汀類藥物用于≥10歲兒童的安全性已被證實，可作為降低LDL-C的首選藥物。部分國家已將部分他汀類藥物批準用于6～10歲兒童，但更低年齡兒童的安全性還需要更多研究證實。在用藥過程中，必須監測肝功能和肌病相關指標[23]。

膽固醇吸收抑制劑依折麥布作用于小腸絨毛刷狀緣的膽固醇轉運蛋白，從而抑制膽固醇的腸道吸收，不影響TG或脂溶性維生素的吸收，目前未見有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用，安全性及耐受性均良好，已獲批用于＞10歲兒童。無論是與他汀類藥物合用，還是作為單一的治療藥物，都能大幅度降低LDL-C水平。但是臨床上一般不作為單獨使用的首選藥物，除非單獨使用他汀類藥物無效[23]。

膽汁酸結合劑樹脂類藥物是傳統的首選藥物，它通過在腸腔內結合膽鹽并防止其腸肝循環，從而從膽固醇池中去除膽固醇衍生物。這導致肝細胞LDL表面受體的上調和LDL從循環中的清除率增加，平均降低率在13%～20%。考來烯胺能降低TC水平26%～44%（平均降低30%），劑量通常從4～5 g/d開始，最高可達20 g/d；但是該藥的服用依從性較差，胃腸道副反應很常見，也可能增加TG水平或干擾脂溶性維生素等藥物的吸收。一種新的、更有效的口服藥物考來維侖，與考來烯胺的作用機制相似，但副反應較少，也不影響TG、維生素和藥物的吸收[2，24]。

歐米伽3魚油療法在成人中使用，能使TG水平下降30%～45%。當兒童采取生活方式干預和減肥失敗時，或TG水平＞5 g/L時，歐米伽3魚油療法可作為輔助治療方法。研究表明，TG患者可受益于3～4 g/d的二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸治療[25]。但是該療法的有效性和推薦使用量尚無一致結論，仍需要更多大樣本研究明確[23，25-27]。

纖維酸衍生物（貝特類）是過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，在肝臟中起作用，可以減少膽固醇合成和VLDL的分泌，并增加VLDL從血液中的清除，因此能降低血漿TG水平（30%～50%），并在較小程度上降低LDL-C水平（0%～30%）。它們通過增加ApoA1、ApoA2基因轉錄來增加HDL-C水平（2%～20%）[22]。纖維酸衍生物是TG水平顯著升高（＞5 g/L）且有可能成為胰腺炎患者的一線用藥[2，23]，但可能引起肌病，特別是與他汀類藥物聯合使用時應特別謹慎。

煙酸改變血脂質譜的作用機制是復雜的，包括部分抑制脂肪組織中游離脂肪酸的釋放，增加脂蛋白脂肪酶活性來降低肝臟合成VLDL和LDL-C的速率。在成人中，煙酸降低了LDL-C、脂蛋白a水平，但更重要的是降低TG、提高HDL-C水平。盡管如此，較高的副反應發生率限制了其在兒童中的使用[9，22，28]。

近年來，國內外研發了一些新的降脂藥物，包括PCSK9抑制劑[29]、ApoB 的反義寡核苷酸[30-31]、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑[31]、膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和人血管生成素樣蛋白3阻斷抗體等[6，32]，作為他汀類等傳統藥物治療的補充。然而，它們基本不適用于低齡兒童。

4.3 血漿凈化 血漿置換、血漿雙重過濾和選擇性LDL吸附法是嚴重高脂血癥的有效治療方法。在合并冠心病、經過藥物治療無效或他汀類藥物不耐受、LDL-C水平很高的FH特殊患者中，可考慮使用。對于純合的FH以及有癥狀的重癥高甘油三酯血癥、胰腺炎患者，血漿雙重過濾和選擇性LDL吸附法特別重要，可采取每周或每2周進行一次血漿凈化，根據體積去除脂蛋白的過濾器以及含ApoB或脂蛋白a抗體的吸附柱，這些脂蛋白置換方法可以將LDL-C和脂蛋白a水平下降50%～75%，并能維持8～13 d[33]。對成本和實際情況的考慮，開始血漿置換的年齡目前尚未達成共識。在操作過程中，可能會遇到保險、靜脈通路和患者依從性等問題。

4.4 肝移植 肝臟是脂質代謝的重要場所。肝移植可顯著改善患兒的脂質代謝狀態，脂質代謝嚴重紊亂患兒可考慮應用這種治療方案[34]。嬰幼兒父母部分肝可作為供體，為其移植解決供體匱乏的窘境，目前國內外相關報道有100余例。但肝移植也存在諸多問題，如供體匱乏、移植術后并發癥和死亡率高、終身免疫抑制、移植體存活時間、移植時機（血管病變前）等，目前還很難作為主要的治療手段。

5 展望

兒童血脂代謝紊亂危害大，因此，提高醫務人員認知及診斷能力等具有重要意義。雖然在患兒生活方式干預、藥物治療方面取得了一定的成果，但用于低齡患兒的藥物仍十分匱乏。隨著對相關致病基因的進一步認識、新藥物的研發以及基因治療等新技術的研究[35-36]，相信在不久的將來，兒童血脂代謝紊亂可以做到完全可控可治。