腹腔感染引起的膿毒性休克患者發生急性腎損傷的危險因素分析

陳麗娟 吳曉麗 秦海艷 朱蕻潮 李進冬

南京醫科大學附屬淮安第一醫院1臨床藥學室，2核醫學科（江蘇淮安223300）；3泰州市人民醫院（江蘇泰州225300）

在重癥監護病房，腹腔內感染（intra-abdominal infection，IAI）是膿毒癥最常見的原因，導致全球總死亡率為10.5%［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒性休克最常見的并發癥之一，30%～40%的重癥監護病房患者存在AKI的危險［2］。超過45%的膿毒性休克患者發生AKI，并且預后都非常差［3-5］。然而，到目前為止，還沒有可靠的生物標志物能夠對膿毒性休克引起的AKI 進行預測。此外，腎功能損害超過50%才能夠使血肌酐產生變化，這限制了臨床對膿毒性休克患者發生AKI 的早期干預能力［6-7］。因此，迫切需要研究更敏感的生物標志物來預測AKI 并指導進一步支持治療以減少腎功能損害。根據既往研究報道，有很多學者將生物標志物用來預測腎功能損傷，但大多是對單一或某類指標進行研究，而在實際臨床中，AKI 是一種復雜的多因素綜合征，尤其是ICU 患者，因此，本研究將可能影響患者腎功能損傷的多因素進行綜合分析，旨在尋找ICU 入院時因腹腔感染引起的膿毒性休克患者發生急性腎損傷的危險因素

1 資料與方法

1.1 一般資料分析南京醫科大學附屬淮安第一醫院綜合ICU 2016年1月1日至2019年12月31日共計1 305 例危重患者的臨床資料，在這些入院患者中，129 例符合膿毒性休克標準（Septic-3）定義的患者被納入研究，病例排除標準見圖1 所示。IAI 被定義為一種局限于中空的內臟或擴展到通常無菌的腹部區域的感染，如腹膜腔、腸系膜、腹膜后等腹部器官或者腹壁［8-9］。參照2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）制定的AKI 標準［10］，即血肌酐在48 h 內升高≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）或者血肌酐水平比基線水平升高≥1.5 倍，或較7 d 之內的血肌酐的推測值升高≥1.5 倍。

圖1 入組患者流程圖Fig.1 Flow chart of enrolled patients

1.2 數據收集從電子病歷和紙質病歷中收集患者數據，并將其記錄在電子表格上，內容包括：（1）患者基本資料：年齡和性別；（2）記錄資料：IAI來源，合并基礎病（高血壓、糖尿病）；（3）實驗室數據：血清降鈣素原（PCT），血肌酐（SCr），血乳酸（Lac），血清白蛋白（Alb），活化部分凝血活酶時間（APTT），凝血酶原時間（PT），國際標準化比值（INR），纖維蛋白原（Fg），D-二聚體和血小板（PLT）；（4）入ICU 前24 h 的數據：連續器官衰竭評估（SOFA）評分，急性生理和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ評分。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會批準。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計學分析，連續正態分布變量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布連續變量使用中位數（四分位數）描述，組間比較使用秩和檢驗。分類變量使用百分位數描述，組間比較采用χ2檢驗或四格表精確檢驗（或確切概率法）。將上述組間比較分析中有統計學差異的因素納入多因素Logistic 回歸分析；應用ROC 曲線分析并評價APTT 和PCT 在診斷AKI 中的價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料患者最易發生IAI 的疾病為大腸疾?。?8.76%），其次是重癥胰腺炎（19.37%）。SOFA和APACHEⅡ評分中位數分別為8.0（5.0，11.0）和17.0（11.0，23.0）。43.41%發展為AKI，56.59%患者沒有發生AKI，40.31%的患者使用連續腎臟替代治療（CRRT）治療。

2.2 AKI 組與非AKI 組患者臨床資料比較數據見表1，單因素分析法比較AKI 組與非AKI 組患者臨床資料，兩組在年齡、性別、基礎疾病以及ICU 住院時間、機械通氣時間以及是否CRRT 治療方面，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 AKI 組與非AKI 組患者生物標志物比較單因素分析法比較兩組患者生物標志物，其中AKI組PCT、Alb、PLT、Fg、APTT、PT 與非AKI 組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.4 Logistic 回歸分析APTT、PCT、Alb 與AKI 的關系APTT 延長及高PCT 是腹腔感染引起膿毒性休克患者發生AKI 的獨立危險因素（OR= 1.044，95%CI：1.016 ～1.073，P= 0.002；OR= 1.146，95%CI：1.048 ～1.253，P= 0.003），Alb 水平是腹腔感染引起的膿毒性休克患者發生AKI 的保護因素（OR= 0.825，95%CI：0.703 ～0.968，P= 0.018），見表3。

2.5 應用ROC 曲線評價APTT、PCT 預測AKI 發展的能力應用ROC 曲線評價APTT、PCT 預測AKI發展的能力，APTT、PCT曲線下面積（AUC）值分別為0.877（0.809 ～0.945）、0.828（0.727 ～0.929），均＞0.8（圖2、表4）。

表1 單因素分析法比較兩組患者臨床資料Tab.1 Comparison of clinical data of two groups of patients by Univariate analysis例（%）

表2 單因素分析法比較兩組患者生物標志物Tab.2 Comparison of biochemical marker between the two groups of patients by Univariate analysis例（%）

表3 Logistic 回歸分析APTT、PCT、Alb 與AKI 的關系Tab.3 Logistic regression was used to analyze the relationship between APTT，PCT，Alb and AKI

表4 應用ROC 曲線評價APTT、PCT 預測AKI 發展的能力Tab.4 Application of ROC curve to evaluate the ability of APTT and PCT to predict the development of AKI

3 討論

圖2 APTT、PCT 對AKI 診斷價值的ROC 曲線Fig.2 Receiver operator characteristic（ROC）curve of the diagnostic value of APTT and PCT for AKI

近年來，人們研究了多種腎臟損傷的生物標志物，包括嗜中性粒細胞明膠酶相關的脂鈣蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalcin，NGAL）、血清胱抑素C（serum cystatin C，Cys-C）、白介素-18（interleukin-18，IL-18）、腎臟損傷分子-1（kidney injury molecule 1，kim-1）、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、軸突導向因子-1（netrin-1）和肝型脂肪酸結合蛋白（LFABP）［11-13］。然而，到目前為止，還沒有可靠的生物標志物能夠對膿毒性休克引起的AKI 進行預測。本研究發現入院時APTT 和PCT 是腹腔感染引起的膿毒性休克患者發生AKI 的重要危險因素，Alb 是其重要的保護因素。PCT 是降鈣素的116 氨基酸前肽，已被證明是一種能夠判斷感染嚴重程度和膿毒癥［14］的標志物，此外，PCT 在膿毒癥患者中還具有更高的敏感性［15-16］。有學者研究發現PCT 升高也與膿毒癥引起的器官功能障礙有關，包括腎損傷［17-18］。NIE 等［19］報道PCT 在懷疑有感染癥狀患者AKI 中具有一定的診斷價值，其診斷的理想臨界值為1.575 ng/mL，特異性為87.18%。然而，本研究與之不同的是入選患者是明確由腹腔感染引起的膿毒性休克患者。本研究的PCT 在ROC 曲線下的面積AUC ＞0.8，表明診斷效能很高，臨界值為10.685 ng/mL，靈敏度73.4%，特異性74.1%。筆者認為造成此差異的主要原因是因為本研究入選患者均為重癥患者，合并多種基礎疾病，在一定程度上對PCT 的影響大于上述研究所入選的患者。

KATAYAMA 等［20］研究膿毒癥引起的AKI 與內皮損傷和凝血系統的幾種生物標志物之間的相互聯系，該研究提出PT 和PLT 與膿毒癥患者AKI 的發展相關，這與本研究報道的結果相一致。但是，在其研究中，APTT 水平并沒有包含在凝血系統的生物標志物中。APTT 水平是臨床上最常用的凝血生物標志物，通過單因素分析發現，AKI 組PLT、Fg、APTT、PT 與非AKI 組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。本研究表明，膿毒性AKI患者在ICU入院時，PT 和APTT 均延長，其中APTT 是膿毒性AKI 惡化的獨立預測因子，表明腹腔感染引起的膿毒性患者在早期處于一個低凝狀態，如果給予抗凝治療，這些患者可能會增加出血的風險。本研究不僅得出APTT 在AKI 與非AKI 之間有差異，同樣利用ROC 曲線對AKI 組及非AKI 組中的APTT進行分析，目的就是評價APTT 在診斷AKI 中的診斷效能如何。本研究中，APTT 在ROC 曲線下的面積AUC ＞0.8，表明診斷效能很高。XU 等［21］報道APTT 診斷膿毒癥AKI 的ROC 曲線下面積AUC 同樣也＞0.8，但是，靈敏度及特異度分別為76.9%、80.8%，與本研究報道的75.0%、85.2%存在一定差異。筆者認為，導致該差異的原因可能主要由以下兩個方面構成：（1）兩個研究樣本量本身存在一定差異。（2）研究個體入組時本身合并的基礎疾病存在差異。

Alb 作為一種血漿蛋白，它在生物代謝和藥物清除中發揮了關鍵作用，對體內大分子和載體的生理功能至關重要，血液中白蛋白的減少可導致多器官功能障礙［22］。本研究發現Alb 水平是腹腔感染引起的膿毒性AKI 的獨立保護因素，如表2 所示，腹腔感染的膿毒性休克患者在早期均處于低蛋白血癥狀態，其中，在AKI組中Alb水平24.2 g/L，而非AKI 組中Alb 水平27.15 g/L，單因素分析法比較兩組有統計學差異，也就意味著因腹腔感染引起的膿毒性休克患者導致的低白蛋白血癥在一定程度上與AKI 的發生有關。 SHAO 等［23］研究表明低白蛋白血癥是ICU 中AKI 和AKI 進展為CKD4 的獨立預后因素。有學者研究低白蛋白血癥與術后發生AKI 風險增加之間的關系，結果顯示白蛋白具有保護腎臟的特性，白蛋白通過有效維持腎臟血管舒張從而在一定程度上保護了腎臟血流灌注及腎小球濾過率［24］。最近的國外研究表明，外源性白蛋白給藥有助于保護腎臟免受AKI 的損害［25］。雖然以上學者研究方法均不相同，但相同之處均表明Alb 水平的降低與AKI 發生風險增加有關。本研究通過多元邏輯回歸分析證明Alb 水平是腹腔感染引起膿毒性AKI 的保護因素，該結果與以上學者觀點相同。根據本研究，在臨床實際工作中，需要更加關注腹腔感染引起的膿毒性休克患者Alb 水平的變化情況，以避免因為低白蛋白血癥而導致患者腎功能的損傷。

本研究首次評估了APTT 和PCT 在腹腔感染引起的膿毒性休克患者AKI 發展中的作用。此外，本研究還表明，Alb 水平是腹腔感染引起的膿毒性休克患者發展為AKI 的保護因素。本研究也存在不足之處，本研究樣本量相對較小，需要更多的大樣本、多中心進行研究。但即便如此，本研究仍具有重要的陽性結果，對臨床中診斷膿毒性休克患者發生的AKI 提供了新的思路。