腹腔熱灌注紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼、替吉奧化療對(duì)單純脫落細(xì)胞學(xué)陽性胃癌患者轉(zhuǎn)化治療效果

丁平安 楊沛剛 田園 馬國(guó)斌 郭洪海 劉洋 張志棟 王冬 李勇 趙群

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科（石家莊050011）

我國(guó)胃癌患者死亡率較高，大部分患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期，同時(shí)腹腔內(nèi)存在隱蔽性轉(zhuǎn)移灶或游離的癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致預(yù)后較差［1-2］。以全身化療為主的轉(zhuǎn)化治療模式是晚期胃癌治療的主要策略，但血漿-腹膜屏障的存在使全身化療對(duì)腹膜種植轉(zhuǎn)移灶的控制效果有限［3］。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［4-6］，腹腔熱灌注紫杉醇化療（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPEC）廣泛應(yīng)用于胃癌腹腔轉(zhuǎn)移取得了較好的療效，尤其針對(duì)腹腔內(nèi)存在游離癌細(xì)胞的胃癌患者療效最佳。同時(shí)阿帕替尼作為一種VEGFR-2的新型酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)從而發(fā)揮抗腫瘤作用，已經(jīng)在多種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤活性和可控的毒性［7］。但目前關(guān)于HIPEC 化療同時(shí)聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧轉(zhuǎn)化治療P0CY1胃癌的研究較少，據(jù)此本中心開展一項(xiàng)單中心、單臂、前瞻性臨床研究（ChiCTR1800014817），旨在探索HIPEC 聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧對(duì)P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療的可能性，并評(píng)價(jià)其臨床療效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象自2018年2月5日至12月31日于我院收集經(jīng)腹腔鏡探查證實(shí)為P0CY1胃癌癌患者進(jìn)行前瞻性、單中心、單臂臨床研究。本研究通過醫(yī)院倫理審核并在ClinicalTrials 注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)ChiCTR1800014817。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治患者，臨床試驗(yàn)開始前未行化療、放療或其他抗腫瘤治療；（2）年齡18 ～70 歲；（3）男性或非妊娠、哺乳期女性；（4）病理確診為胃腺癌；（5）術(shù)中肉眼判斷T 分期為T3、T4期，無肉眼遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腹腔灌洗液脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性；（6）血常規(guī)符合以下條件：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.5 × 109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5 × 109/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；（7）生化檢查符合以下條件：ALT ≤2.5×正常值上限（ULN），AST ≤2.5×ULN，血清總膽紅素≤1.5×ULN，血肌酐≤1.5 × ULN；（8）ECOG 體力狀況評(píng)分：0 ～1；（9）能夠遵守研究期間的方案，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；（2）術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在肉眼可見的轉(zhuǎn)移病灶；（3）同時(shí)具有嚴(yán)重或未控制的內(nèi)科疾患及感染者（包括房顫，心絞痛，心功能不全，射血分?jǐn)?shù)低于50%，難控高血壓等）；（4）具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙的患者；（5）嚴(yán)重的或不能控制的精神疾病患者；（6）具有明確的胃腸道出血傾向的患者，包括下列情況：有局部活動(dòng)性潰瘍病灶，且大便潛血（++）不可入組；2 個(gè)月內(nèi)有黑便、嘔血病史者；（7）懷孕或哺乳期婦女；（8）根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病的患者；（9）研究者認(rèn)為不適合納入者。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2018008），得到全部研究對(duì)象或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查術(shù)［8］患者體位為平臥位，以開放法在臍下建立觀察孔，并直視下分別于左、右兩側(cè)臍鎖骨中線處置入5 mm Trocar，置入操作鉗進(jìn)行探查和灌洗。腹腔探查順序：左右膈下→肝臟、脾臟→腹腔壁層腹膜→盆腔→大網(wǎng)膜、小腸及系膜→橫結(jié)腸系膜→胃。探查內(nèi)容：有無腹水，腹盆腔腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜和Douglas 腔有無轉(zhuǎn)移灶，肝表面有無轉(zhuǎn)移，胃周淋巴結(jié)是否腫大，胃漿膜面有無浸潤(rùn)，胃壁是否僵硬。腹腔沖洗脫落細(xì)胞學(xué)檢查：以500 mL 滅菌生理鹽水分別沖洗左右膈下、腹盆腔腹膜及腸系膜。取頭高腳低位于Douglas 腔、肝下及脾窩收集腹腔沖洗液，離心沉渣，細(xì)胞學(xué)檢查有無脫落的腫瘤細(xì)胞。對(duì)于胃體后壁腫瘤，需要切開胃結(jié)腸韌帶，探查小網(wǎng)膜囊，包括橫結(jié)腸系膜和胰腺被膜。

1.2.2 腹腔脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果判定［9］病理科2 名專業(yè)醫(yī)師閱片，胃癌腹腔脫落細(xì)胞染色的陽性結(jié)果主要包括：核大深染，核漿比例失調(diào)；核染色質(zhì)致密、粗糙，分布不均，排列紊亂；核膜增厚，出現(xiàn)中斷或皺折；核仁增多等。若出現(xiàn)腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性則定義為CY1。

1.2.3 轉(zhuǎn)化治療方案HIPEC 化療第1 療程在腹腔鏡探查術(shù)后次日開始，每間隔24 h 進(jìn)行1 次，連續(xù)行3 次HIPEC 化療，腹腔注藥選擇紫杉醇（75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液4 000 mL，灌注速度500 mL/min，水溫控制在43 ℃，灌注時(shí)間為60 min）；HIPEC 治療結(jié)束14 d 后開始進(jìn)行連續(xù)21 d 口服阿帕替尼500 mg/d；同時(shí)連續(xù)14 d 在早、晚餐30 min 后口服替吉奧80 mg/（m2·d），停藥7 d，每3 周為1 療程。替吉奧劑量根據(jù)體表面積（body surface area，BSA）而定：BSA ＜1.25 m2，80 mg/（m2·d）；BSA 1.25 ～1.50 m2，100 mg/（m2·d）；BSA ＞1.50 m2，120 mg/（m2·d），見圖1。

圖1 38 例P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療方案Fig.1 Transformation treatment plan for 38 patients with P0CY1 gastric cancer

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 化療不良反應(yīng)的評(píng)估［10］采用常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common term inology criteria for adverse events，CTCAE）3.0 版進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，給藥開始后每1 周進(jìn)行1 次安全性評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括血壓檢測(cè)、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和凝血功能）、心電圖檢查等。所有受試者在最后一次給藥結(jié)束28 d 內(nèi)繼續(xù)接受安全性評(píng)估。

1.3.2 療效的評(píng)估［11］所有患者轉(zhuǎn)化治療3個(gè)周期后進(jìn)行CT 影像學(xué)檢查，療效評(píng)估采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）為CR + PR 病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)；疾病控制率（DCR）為CR + PR + SD 病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為本方案轉(zhuǎn)化治療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間。3 周期轉(zhuǎn)化治療結(jié)束后再次進(jìn)行腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移情況。若術(shù)前腹部CT 檢查提示有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者、化療后局部病灶進(jìn)展者和存在其他嚴(yán)重疾病或全身狀況不良者，均不進(jìn)行再次腹腔鏡探查。

1.4 隨訪方法所有患者經(jīng)門診、住院和電話隨訪等方式收集隨訪資料。隨訪時(shí)間自發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療開始，截至死亡終點(diǎn)或2020年10月1日。1年內(nèi)每月電話隨訪1次，每2個(gè)月門診復(fù)查1次。1年后每3 個(gè)月電話隨訪1 次，每3 個(gè)月門診隨訪1 次。隨訪時(shí)間為9.7 ～25.9 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為16.4個(gè)月，隨訪率為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征277 例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行腹腔鏡探查后，按照入組標(biāo)準(zhǔn)共納入38 例（13.72%）P0CY1患者。全組患者中男25 例（65.79%），女13 例（34.21%）；中位年齡55 歲（95%CI：33 ～69），其中≤50歲11例（28.94%），＞50歲27例（71.05%）；病灶部位位于賁門14 例（36.84%），胃體4 例（10.53%），胃竇15 例（39.47%），全胃5 例（13.16%）；腫瘤病灶直徑≥5 cm 者29 例（76.32%），＜5 cm 者9 例（23.68%）；Borrmann 分型為Ⅰ、Ⅱ型8 例（21.05%），Ⅲ、Ⅳ型30 例（78.95%）；腫瘤浸潤(rùn)深度：cT3 期5 例（13.16%），cT4a期27 例（71.05%），cT4b期6 例（15.79%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：cN1-cN2期有9例（23.68%），cN3a-cN3b期有29 例（76.32%）；高-中分化腺癌6 例（15.79%），低-未分化腺癌32例（84.21%）（表1）。

2.2 治療情況38 例P0CY1胃癌患者均完成3 周期化療，再次行全腹增強(qiáng)CT 掃描經(jīng)RECIST 1.1評(píng)估局部病灶變化為CR 者2 例（5.26%）、PR 者18 例（47.37%），SD 者14 例（36.84%），PD 者4 例（10.53%），其中ORR 為52.63%（20/38），DCR 為89.47%（34/38）。38 例P0CY1患者均再次進(jìn)行腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，其中腹腔游離癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰（P0CY0）者16 例（42.11%），轉(zhuǎn)陰患者均行R0 手術(shù)切除；17 例（44.74%）患者腹腔內(nèi)仍存在游離癌細(xì)胞（P0CY1），術(shù)后繼續(xù)原方案轉(zhuǎn)化治療；余5 例患者探查發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移（P1CY1），更換轉(zhuǎn)化治療方案繼續(xù)治療。16 例行R0 手術(shù)切除的胃癌患者，術(shù)后病理TRG 0 級(jí)1 例（6.25%）、TRG 1級(jí)8 例（50.00%）、TRG 2 級(jí)5 例（31.25%）、TRG 3 級(jí)2 例（12.50%）（圖2）。

表1 38 例P0CY1胃癌患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 38 patients with P0CY1 gastric cancer例（%）

2.3 預(yù)后情況38 例P0CY1胃癌患者均獲得隨訪，全組1年OS 為65.79%、中位生存期（median overall survival，mOS）為14.9 個(gè)月，1年無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率為50.00%，中位PFS（median PFS，mPFS）為11.7 個(gè)月（圖3A、3B）。其中再次腹腔鏡探查后為P0CY0胃癌患者1年OS為87.50%，1年P(guān)FS 為75.00%，而腹腔鏡探查為P0CY1、P1CY1胃癌患者1年OS分別為52.94%、40.00%，1年P(guān)FS 分別為35.29%、20.00%，三組之間1年OS、PFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見圖3C、3D。

圖2 38 例P0CY1患者診治流程圖Fig.2 Flow chart of diagnosis and treatment of 38 P0CY1 patients

2.4 治療期間不良反應(yīng)全組患者均未出現(xiàn)因HIPEC 紫杉醇化療及阿帕替尼、替吉奧治療而死亡。在接受轉(zhuǎn)化治療的38 例患者中，發(fā)生率＞10%的不良反應(yīng)如下：白細(xì)胞減少癥10.53%、中性粒細(xì)胞減少癥15.79%、嘔吐10.53%、蛋白尿10.53%、高血壓10.53%，予以相應(yīng)治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)化治療過程中4 例患者出現(xiàn)3 級(jí)不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少癥（2.63%）、中性粒細(xì)胞減少癥（2.63%）、嘔吐（2.63%）和高血壓（2.63%），其中3 例予以對(duì)癥治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，首先進(jìn)行劑量暫停，采取劑量暫停措施2 周內(nèi)，癥狀好轉(zhuǎn)繼續(xù)原方案治療。全組患者轉(zhuǎn)化治療期間均未觀察到4 級(jí)不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

圖3 38 例P0CY1患者生存曲線Fig.3 Survival curve of 38 P0CY1 patients

表2 38 例P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse reactions occurred during conversion treatment in 38 patients with P0CY1 gastric cancer 例（%）

最新版NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南中指出，進(jìn)展期胃癌一旦發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞或發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，臨床分期即為Ⅳ期，同時(shí)也失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)；而且也預(yù)示著患者預(yù)后不佳。有文獻(xiàn)報(bào)道［12］約10% ～20%的T3期或T4期胃癌患者，在施行根治性手術(shù)時(shí)，腹腔內(nèi)已存在游離的癌細(xì)胞；有40%～60%的進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)后最初復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生在腹膜；而“種子-土壤”學(xué)說理論［13］則認(rèn)為發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移最主要原因是術(shù)前或術(shù)后腹腔內(nèi)存在游離癌細(xì)胞繼而形成腹腔種植轉(zhuǎn)移。由此可見，對(duì)胃癌患者進(jìn)一步提高其腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的防治有著重要的臨床意義。

目前對(duì)P0CY1胃癌患者的治療多采用以靜脈或口服給藥的全身性化療方式為主，常見的治療方案包括：鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類、紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶類等。但由于“血漿-腹膜”屏障的存在，化療藥物無法透過該屏障而作用于腹腔，因而應(yīng)用全身性化療手段治療P0CY1胃癌患者療效欠佳。近年來，HIPEC 化療在臨床中的廣泛應(yīng)用給胃癌腹腔化療提供機(jī)會(huì)，同時(shí)多項(xiàng)研究［1，14］證實(shí)針對(duì)合并腹腔內(nèi)存在游離癌細(xì)胞的胃癌患者，通過HIPEC治療取得了較好的療效，能夠明顯提高患者預(yù)后，延長(zhǎng)無病生存期。HIPEC 化療作為一種新型治療方案不但可以提高腹腔內(nèi)藥物的有效濃度、增強(qiáng)其局部療效，而且也降低藥物血漿的暴露量，減少了全身性不良反應(yīng)的發(fā)生［15］。同時(shí)阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合細(xì)胞內(nèi)ATP 結(jié)合位點(diǎn)，從而降低VEGFR-2 的表達(dá)，通過這種抑制機(jī)制從而起到抗腫瘤血管生成以及抗腫瘤活性的作用［16］。研究［17-19］表明阿帕替尼對(duì)于晚期胃癌治療具有一定的客觀有效性和明顯的生存獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好。基于此，本研究（ChiCTR1800014817）首次探索HIPEC 聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧對(duì)P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療的可能性，并評(píng)價(jià)其臨床療效性及安全性。

KURAMOTO 等［20］開展了一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究，將88 例P0CY1胃癌患者隨機(jī)分為HIPEC 組（手術(shù)+術(shù)中HIPEC）以及對(duì)照組（單純手術(shù)），研究結(jié)果顯示HIPEC組的5年生存率為43.8%，明顯高于對(duì)照組（4.6%），該研究提示對(duì)于P0CY1胃癌患者進(jìn)行HIPEC 治療將提高長(zhǎng)期生存率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。本研究中針對(duì)P0CY1胃癌患者通過應(yīng)用3 次HIPEC 紫杉醇化療聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧轉(zhuǎn)化治療3 周期后，經(jīng)術(shù)前CT 檢查RECIST 1.1 版本評(píng)估發(fā)現(xiàn)，ORR 為52.63%（20/38），DCR 為89.47%（34/38）；再次經(jīng)腹腔鏡探查及腹腔游離癌細(xì)胞檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率達(dá)42.11%（16/38），轉(zhuǎn)陰患者均進(jìn)行R0 手術(shù)切除，這較既往研究［21］轉(zhuǎn)化成功率有所提高。本研究中38 例P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療期間主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及消化道反應(yīng)，主要以Ⅰ-Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)為主，其中出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)4 例（10.53%），但均給予患者對(duì)癥治療緩解，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而終止治療，同時(shí)本研究中均未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，所有患者未發(fā)生因化療和手術(shù)治療相關(guān)的死亡，這與既往研究一致［22］。

綜上，HIPEC 紫杉醇化療聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧是治療P0CY1胃癌的一種安全、有效轉(zhuǎn)化治療方案，此治療方法可顯著提高R0 切除率和疾病控制率，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且化療不良反應(yīng)可控，因此是具有臨床應(yīng)用前景的轉(zhuǎn)化治療方法，值得深入研究。