輕度認知障礙逆轉為認知正常的研究進展

秦瑤，張嘉嘉，吳妍，葛曉燕，2，韓紅娟，崔靖，白文琳，3，余紅梅*

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）通常是介于“正常老化”與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的中間狀態，已成為神經病學研究領域的熱點。目前大量研究將MCI視為AD的高風險人群和治療靶點，試圖發現導致AD的早期病理生理變化，識別最可能經歷認知衰退的個體，從而更準確地預測其向AD的進展。盡管每年有近10%～15%的MCI患者進展為AD，但MCI的認知軌跡高度可變，大多數MCI并沒有隨著時間的推移而進展為AD，近24%的MCI患者最終會逆轉為認知正常（normal cognition，NC）［1］。這樣的高逆轉率卻經常被忽視，僅單一地將MCI視為癡呆的前驅期，這樣的傾向導致了對MCI的不平衡研究。如果隨訪時間足夠長，MCI逆轉為NC后是否仍能保持正常的認知能力［2］？迄今為止，關于MCI逆轉為NC的意義尚無定論。與MCI進展為AD的研究相比，國內外關于MCI逆轉為NC的系統研究仍然有限［3］，現有研究只是作為MCI進展的參照［4-5］。本文系統梳理了MCI的逆轉率、逆轉原因、逆轉的潛在影響因素及逆轉的研究意義，提出了此類研究亟待解決的問題及展望。

1 MCI具有高度異質性

目前，國內外MCI的診斷標準尚不統一，不僅表現為定義要素的不同，而且沒有鑒定認知障礙的標準化分界值［2］。MCI通常分為4個亞型［6］：（1）單領域遺忘型MCI（amnestic single domain MCI，aMCI-SD），僅表現為記憶障礙，進展為AD的可能性較高［7］。（2）多領域遺忘型MCI（amnestic multiple domain MCI，aMCI-MD），除記憶障礙外還表現為語言、注意力、執行功能、視空間覺和處理速度等一個或多個領域的障礙，有進展為AD的可能。（3）單領域非遺忘型MCI（nonamnestic single domain MCI，naMCI-SD），表現為單一領域的非記憶障礙，逆轉為NC的可能性最高［8］。（4）多領域非遺忘型MCI（nonamnestic multiple domain MCI，naMCIMD），表現為多個領域的非記憶損傷，進展為AD的風險較高［9］。有研究認為非遺忘型MCI（naMCI）可能是由血管病變或抑郁相關的認知障礙造成的［10］，其病因本質上不是進展性的，因此治療后相關暫時性的認知障礙即會恢復正常［1］。

現有調查研究顯示，MCI患者的逆轉率尚存在較大差異，可歸咎為人口學特征、地理區域、MCI診斷標準、隨訪持續時間和認知功能的測量方法等［11］。2019年XUE等［12］最終納入了17篇文獻進行的Meta分析發現遺忘型MCI（aMCI）的總逆轉率約為27.57%。2016年MALEK-AHMADI［1］最終納入了25篇文獻進行的Meta分析發現aMCI的總逆轉率約為24%，且基于臨床研究的逆轉率（14%）遠低于基于社區的研究（31%）。同年CANEVELLI等［13］最終納入了25篇文獻進行的Meta分析發現MCI的總逆轉率約為18%，且基于臨床研究的逆轉率（8%）遠低于基于社區的研究（25%）。2013年GAO等［14］進行的一項長達8～17年的非洲MCI患者的隨訪研究發現，MCI每年逆轉率近18.6%。2004年GANGULI等［15］進行的一項長達10年的社區隨訪研究發現，aMCI每2年的逆轉率為33.3%～55.6%。基于社區研究的MCI患者均有較高的逆轉率，可能是由于他們僅有輕微的認知障礙，并未尋求醫療幫助。而基于臨床研究的MCI患者常有更嚴重的認知障礙，會因認知問題尋求醫療幫助，可能表現出更高的疾病進展可能性［1］。另外，認知維持穩定的MCI患者是最大的亞群，其穩定率遠高于逆轉率和進展率，但目前尚不清楚其穩定性的臨床特征和持續時間［16］。總之，與我國1985—2018年AD的合并患病率3.9%相比［17］，MCI患者的高逆轉率提示MCI是一種可逆的高度異質性狀態。臨床醫生應該多角度地看待MCI的異質性，而不能單一地將其視為癡呆的不可逆的前驅期。

2 MCI逆轉的可能原因

MCI逆轉為NC可能存在以下5種原因。第一，MCI本身是一種高度異質且隨時間波動的狀態，部分MCI患者確實會逆轉為NC［18］，其原因可能是由于某些可逆性病因導致的暫時的認知障礙［19］，如急性損傷、代謝紊亂、營養缺乏、睡眠障礙、情感障礙等。部分MCI患者可能因為藥物干預或生活方式的改變而使認知有所改善；此外隨訪時間的長短也是一個重要因素，隨訪時間過長導致認知的間隔變化可能會被忽略，隨訪時間過短可能無法捕捉到MCI的逆轉［2］。第二，部分逆轉的MCI患者可能是由于診斷工具出現假陽性［20］，其原因可能是MCI和NC的診斷標準和認知測量工具的缺陷，導致錯誤分類。第三，MCI的逆轉可能只代表MCI前驅期，隨著時間的推移可能會進展為穩定的MCI［21-22］。第四，神經心理學測驗的重復性和測量誤差使老年人對認知測量過程的熟悉度提高［23］，認知得分增高［24］，導致真正的認知障礙變得模糊，不容易被研究者所發現［25］。第五，基于臨床的研究易低估逆轉率。臨床醫生了解患者之前的MCI診斷，在確定該MCI患者是否逆轉時可能存在偏見，傾向于把逆轉的仍歸于MCI。

3 MCI逆轉的影響因素

為了解MCI個體的不同進展軌跡，尋找MCI的積極預后因素是必要的。目前尚不清楚特定的認知特征或臨床因素是否有助于預測MCI向NC的逆轉情況。針對MCI逆轉為NC的潛在影響因素主要集中在以下幾方面。（1）人口學特征：無自我報告和知情者報告記憶障礙的年輕MCI患者更易逆轉為NC［2，26］；文化程度高的MCI患者逆轉可能性更高［27］；但性別、婚姻狀態尚無定論［2，22］。（2）遺傳生物學：APOEε4非攜帶者更易逆轉［2，12］。（3）認知功能：非記憶障礙的MCI患者易逆轉。（4）生活方式：經常駕駛汽車［28］、使用地圖去陌生地方、閱讀書籍或報紙、參加文化課程、參加社區活動、從事業余愛好或體育活動、從事田野調查或園藝工作，以及進行人際社交活動的MCI患者更有可能逆轉為NC［29］。（5）共患病：基礎疾病如營養缺乏、情感障礙、身體虛弱、睡眠障礙［27，30］等，和慢性疾病如高血壓、抑郁等心理障礙較少［31］，更好的視力和嗅覺能力等MCI患者易逆轉為NC［22，32］。（6）神經影像學：更大的海馬和杏仁核體積。（7）生物標志物：更多的淀粉樣蛋白，更少的tau蛋白的MCI患者易逆轉為 NC［33］。

4 MCI逆轉的研究意義

第一，MCI多維度的研究可以更好地理解MCI的本質，改善臨床研究的設計和解釋，尤其是側重于預防癡呆的臨床試驗。有研究認為逆轉為NC的MCI患者可能沒有潛在的AD病理［31］，加之MCI診斷的不可靠性，不會進展為癡呆的MCI患者納入并接受無用的治療，可能增加研究人群的異質性，干擾AD的治療效果，導致臨床試驗的失敗。只有預先對MCI患者進行嚴格而明確的選擇，將招募對象限制在未來最有可能發展為癡呆的人的情況下臨床試驗才有效。

第二，具有良好認知軌跡的MCI患者可能從抗癡呆治療中獲益甚微，同時面臨的藥物不良反應和經濟成本更高。事實上，MCI的誤診很容易對患者及其家屬帶來一些潛在的有害后果，如歧視、污名化和過度用藥，導致其焦慮或壓力增加，從而引發連鎖反應，引起認知惡化，接受多余的或不合理的檢查或干預［34］。臨床醫生應該清楚地了解MCI診斷的倫理與MCI的異質性軌跡，給予MCI患者及家屬教育指導，使其了解和預期未來的生活質量，進而有助于優化醫療資源分配和臨床決策。

第三，盡管MCI患者有較高的逆轉率，但事實上MCI患者逆轉為NC后，未來可能仍有認知下降的風險，有可能會再次進展至MCI或癡呆。有學者認為逆轉為NC的MCI患者可能具有認知障礙的病理［5］。對逆轉為NC的MCI患者進行更準確的識別和及時干預，可以減少其未來疾病進展的風險。同時，未逆轉的MCI患者可以接受更高水平的干預和隨訪。

5 MCI逆轉的未來研究方向

由于MCI的不穩定性和潛在的雙向轉歸（逆轉、穩定和進展），對待MCI時需要持有非常謹慎和更加平衡的態度，不應將MCI完全視為癡呆的前驅期，而應更保守地將其視為一種異質性的危險因素。因此應進行多維度的探討，避免MCI誤診和MCI逆轉的低估，盡量減少將患者負面的標簽效應，促進治療護理與預防干預的個性化［34］。

第一，MCI的評估不只局限于神經學方面［35］，關于可逆危險因素（如久坐、不良飲食習慣和社交孤立等）與生物標志物的研究較有限。由于對MCI逆轉的關注相對有限，其他可能的重要因素，如睡眠、飲食、飲酒和情緒等因素對MCI逆轉的影響尚不清楚。采用多變量方法探索MCI逆轉潛在的相關因素，構建MCI患者逆轉為NC的預測模型或臨床指南，以便臨床醫生更好地評估MCI患者是否會逆轉為NC，為逆轉為NC的MCI患者提供適當的預防性護理，降低醫療成本［36］。

第二，研究設計的可變性使得確定MCI患者準確的逆轉率和進展率特別困難，而且大多數研究并沒有報告在隨訪期間MCI患者遵循的不同軌跡，包括MCI–NC–MCI、MCI–NC–MCI–癡呆或者MCI–NC–癡呆。這些不穩定的軌跡值得在未來的研究中進一步表征，有助于區分MCI逆轉并在數年內保持正常認知能力和“假陽性”MCI逆轉者。與并沒有逆轉為NC的MCI患者相比，逆轉為NC的MCI患者是否有更高的癡呆進展率目前尚不清楚。探討哪些因素能夠識別MCI逆轉為NC再次進展為癡呆的高風險人群，對其制定和實施有效的干預措施具有重要意義。

第三，細化納入和排除標準，區分MCI的發病機制，包括神經退行性疾病相關的MCI與非神經退行性疾病相關的MCI，可能受益于不同的干預措施，便于個性化護理與干預的設計與改進［37］。臨床醫生應該繼續支持和提倡健康的生活方式行為。

6 小結

MCI是一種可逆的高度異質性狀態，部分MCI患者可能會逆轉為NC，甚至再次進展至AD。因此，不能單一地將MCI視為癡呆的不可逆的前驅期，多維度的研究可以更好地理解MCI的本質，改善臨床研究的設計和解釋，優化醫療資源分配和臨床決策。

作者貢獻：秦瑤進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，撰寫論文；張嘉嘉、吳妍、葛曉燕進行論文檢索與整理；韓紅娟、崔靖和白文琳進行論文的修訂及審校；余紅梅對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。