成年人腦白質病變的分類和臨床特點綜述

韓佳琦，王偉

腦白質病變是各種原因導致的腦白質異常改變的統稱，臨床可表現為認知障礙、運動障礙、共濟失調及上運動神經元損害的不同組合，磁共振檢查示伴有腦或脊髓白質區域的異常信號［1-2］。成年期起病的腦白質病變并不罕見，不同類型的腦白質病變的臨床癥狀和影像學表現具有很大程度的相似性，給臨床診斷和治療帶來困難，使得對腦白質病變的進一步細化分類成為必要。依據病因的不同，腦白質病變可分為遺傳性和獲得性腦白質病變，其中以炎性脫髓鞘類疾病為代表的獲得性腦白質病變更為常見，而使得遺傳性腦白質病變的診斷更具挑戰性。

1 遺傳性腦白質病變

本文價值：

成年人腦白質病變的臨床表現缺乏特異性，如何鑒別不同類型的成年人腦白質病變始終是神經內科醫生臨床工作中的重大挑戰。本問從病因的角度對成年人常見腦白質病變進行了細化分類，提議以不同腦白質病變的影像學表現為出發點，結合腦脊液、病理檢查、腦代謝檢測和二代測序技術等輔助檢查手段，有助于臨床醫生進一步把握不同腦白質病變的臨床特點，進而精準的識別疾病類型，指導臨床精準診療。

遺傳性腦白質病變是由遺傳因素導致的腦白質的原發性病理改變。腦白質主要由神經纖維構成，有髓神經纖維的髓鞘主要由鞘磷脂構成，各種原因引起的鞘磷脂形成、發育、代謝異常等均可導致腦白質病變。遺傳性腦白質病變主要包括成年期起病的腦白質營養不良、先天性代謝異常介導的腦白質病變以及其他遺傳疾病導致的腦白質異常［3］。研究顯示，至少有60個基因與腦白質病變相關［2］，涉及鞘磷脂發育、線粒體功能及蛋白質合成等不同細胞途徑。根據影像學演變可將遺傳性腦白質病變粗略分為兩大類［4］，第一類為非彌漫性、非對稱性多灶起病的腦白質異常，影像學表現類似于多發性硬化和缺血性腦血管病改變，隨后病變可逐漸融合，可在各個年齡段起病；第二類主要是成年期起病的腦白質營養不良，起病時即可表現為較對稱的腦白質病變。在遺傳性腦白質病變的診斷過程中，詢問家族史十分重要，早期診斷和遺傳咨詢有可能改善患者的生活質量。

1.1 成年期起病的腦白質營養不良 腦白質營養不良是一組遺傳因素缺陷導致髓鞘形成、發育異常的疾病，人群患病率為1/50 000～1/7 500［3］，可在各年齡段起病，臨床表現多樣，遺傳背景各異，約20種不同的疾病目前被定義為成年腦白質營養不良，代表疾病包括異染性腦白質營養不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）、腎上腺腦白質營養不良等。腦白質營養不良可表現為神經系統廣泛受累，而缺乏明確的基因型和表型的對應關系。遺傳性代謝異常、蛋白質合成異常、氧化應激和能量供應異常等不同原因造成的原發于膠質細胞、鞘磷脂的病變，隨疾病進展可出現繼發的軸突損害［3］。

成年人腦白質營養不良的臨床表現區別于典型的兒童腦白質營養不良，臨床癥狀可較為輕微，突出表現為不同程度的運動障礙和認知障礙。運動障礙可表現為雙側錐體束受累，多從下肢起病，類似于痙攣性截癱，錐體外系相對不受累。病程晚期可出現球麻痹，但亞歷山大病早期即可有球麻痹。認知障礙與阿爾茨海默病相比，記憶力下降、定向障礙和精神異常的情況少見，而多表現為行為和情緒異常等［3］。

成年人腦白質營養不良的臨床表現不典型，非神經系統癥狀可成為區分疾病類型的重要提示，如腎上腺腦白質營養不良常伴發腎上腺功能障礙。大多數腦白質營養不良在磁共振檢查中表現為較為對稱的、融合的腦白質病變，呈T1低信號、T2高信號。臨床表現與影像學、基因檢測結果等相結合，有助于提高診斷效率。治療方面，目前可供選擇的治療方案包括代謝療法、酶替代療法、異體造血干細胞移植等。

成年人腦白質營養不良的臨床主要疾病類型包括X連鎖腎上腺腦白質營養不良（X-linked adrenoleukodystrophy，ALD）、類球狀細胞型腦白質營養不良（Krabbe's disease，globoid cell leukodystrophy）、MLD、遺傳性彌漫性白質腦病伴軸索球樣變（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）、 腦 腱 黃 瘤 病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）、白質消融性白質腦病（vanishing white matter disease，VWM）、伴脊髓與腦干受累以及腦白質乳酸升高的腦白質病（leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and elevated white matter lactate，LBSL）、伴腦干、脊髓受累及下肢痙攣的白質腦病（hypomyelinating leukodystrophy with brainstem and spinal cord involvement and leg spasticity）、常染色體顯性腦白質營養不良（autosomal dominant leukodystrophy）、亞力山大病。

ALD是最常見的成年人腦白質營養不良之一［3］，是ABCD1基因突變造成的X連鎖隱性遺傳的脂質代謝障礙類疾病，溶酶體過氧化物酶功能缺失導致極長鏈脂肪酸在腦、腎上腺異常沉積，造成腦和腎上腺功能障礙［5］。ALD男性患病率明顯高于女性，可分為單純Addison病、腎上腺脊髓神經病（AMN）以及腦型ALD 3種亞型［6］，成年期起病的ALD最常表現為AMN，患者在成年期出現痙攣性輕癱、感覺異常和排尿障礙等脊髓神經根受累的癥狀，而以腦部癥狀起病的成年人型ALD相對少見［7］。腦型ALD患者多以精神行為異常起病，出現快速進展的認知下降，易被誤診為注意力缺陷多動障礙（ADHD）、精神疾病或癡呆，還可出現周圍神經病以及共濟失調、癲癇發作等癥狀［4］。ALD典型的磁共振檢查表現為對稱分布的頂枕葉腦白質受累，呈T1低信號、T2高信號，還常累及胼胝體壓部，呈現“蝶翼狀改變”，弓狀纖維多不受累，病變中心表現為嚴重的脫髓鞘而周圍區域較輕，輕重交界區可有強化［7］，成年期起病的腦型ALD還可表現為以雙側顳葉白質受累為主［8］，AMN可見胸段脊髓萎縮。根據磁共振檢查結果，有學者將ALD分為5型［9］：（1）頂枕葉白質或胼胝體壓部受累為主，占66%，兒童多見；（2）額葉白質或胼胝體膝部受累為主；（3）皮質脊髓束受累為主，而無腦室旁白質受累；（4）小腦白質受累為主；（5）起初分散的額葉和頂枕葉白質受累，后期逐漸融合。ALD的磁共振檢查表現多樣，僅依靠影像學檢查難以明確診斷，診斷需結合血清中極長鏈脂肪酸水平和基因檢測結果。治療上可采用皮質激素替代治療，患者應避免食用含長鏈脂肪酸的食物，早期異體造血干細胞移植治療效果好［3］。

類球狀細胞型腦白質營養不良又稱Krabbe病，為常染色體隱性遺傳的腦白質營養不良，GALC基因突變造成半乳糖苷酶缺陷、半乳糖基鞘氨醇積聚、中樞神經系統和周圍神經損害［10］。各年齡段均可起病，嬰兒期起病常見，成年人晚發型臨床表現包括痙攣性癱瘓、視力障礙、小腦性共濟失調、癲癇發作、行為異常、認知障礙和周圍神經疾病等，與MLD相反，運動癥狀和視力障礙多見，病程多呈進展性［4］。磁共振檢查呈對稱性腦白質病變，主要累及雙側半卵圓中心和放射冠，呈T1低信號、T2高信號，晚期腦萎縮顯著。成年人型Krabbe病在CT上可見基底核、丘腦高密度影，磁共振檢查特征性表現為頂枕葉腦白質受累或皮質脊髓束受累，錐體束受累從內囊后肢延伸到腦干，還可累及胼胝體壓部。病理檢查可見血管周圍的“球樣細胞”浸潤。Krabbe病的診斷需證實β半乳糖苷酶活性降低，可結合基因檢測結果。治療方面，疾病早期造血干細胞移植可能有效。

MLD為常染色體隱性遺傳病，ARSA基因突變造成芳基硫酸酯酶A缺乏，使硫脂分解受阻，沉積在神經系統而發病［11］。各個年齡段均可起病，早發型運動障礙出現較早，成年人型約占20%，起病時患者精神行為異常和認知障礙明顯，隨后逐漸出現痙攣、癲癇發作、運動障礙、小腦性共濟失調和周圍神經疾病等。腦白質受累模式以額葉型多見［7］，顱腦CT可見腦白質病變由前額向后頭部發展，磁共振檢查可見雙側額葉及側腦室周圍白質T1低信號、T2高信號，可累及內囊后肢、其他白質通路、小腦和腦干，相對不累及皮質下白質，晚期可見腦萎縮。診斷需結合血白細胞中芳基硫酸酯酶水平和尿磺酸鹽水平。目前尚缺乏有效的MLD治療手段，現有治療方法包括造血干細胞移植、酶替代療法和基因療法等［11-12］，患者應避免攝入富含維生素A的食物。

HDLS是僅在成年期起病的常染色體顯性遺傳病，CSF1R基因的功能缺失突變造成小神經膠質細胞功能障礙而致病［13］。臨床最早表現為精神行為異常，逐漸出現類帕金森樣錐體外系癥狀，進展性癡呆常更為突出，還可有癲癇發作和錐體束征。磁共振檢查中腦白質病變主要集中在中央前回、中央后回或前頭部白質，病變為片狀，多不對稱，可延伸到內囊后肢和腦干錐體束，疾病后期腦白質病變融合為彌漫性，伴有囊變和鈣化，可見額葉萎縮、胼胝體變薄，擴散加權成像（DWI）見病灶彌散受限［14］。病理檢查可見彌漫的神經軸索球樣變性以及含有色素顆粒的巨噬細胞和膠質細胞，診斷需結合病理和基因檢測結果。目前尚缺乏有效的治療手段，以對癥治療為主。

CTX為先天性脂酸代謝障礙引起的脂質異常貯積病，為常染色體隱性遺傳，是CYP27A1基因突變造成的固醇-27羥化酶缺陷致病。患者嬰兒期常有病理性黃疸和慢性腹瀉病史，兒童晚期和青春期開始出現癥狀，成年期癥狀顯著，表現為早發的白內障、跟腱膜黃瘤以及一系列神經系統功能障礙如痙攣性癱瘓、小腦性共濟失調、延髓麻痹、周圍神經疾病、癲癇發作、進展性癡呆和精神行為異常，還可合并非神經系統癥狀，如早發的動脈粥樣硬化以及骨質疏松［15-16］。磁共振檢查可見雙側小腦齒狀核、小腦白質T2高信號，還可累及小腦腳、腦干錐體束及內側丘系走行區、腦室周圍白質、胼胝體和基底核區，隨病情進展可出現齒狀核T2低信號，可見小腦萎縮。核磁共振波譜成像可見乳酸峰和脂質峰升高，NAA峰下降，主要位于小腦［4］。患者血清膽固醇水平處于參考范圍或稍低，鵝去氧膽酸降低，膽汁酸升高，其中膽甾烷醇水平升高可作為診斷依據，基因檢查可發現CYP27A1基因突變，長期的鵝去氧膽酸治療有助于改善預后［15］。

VWM為常染色體隱性遺傳白質腦病，是eIF2B基因突變導致的真核細胞蛋白質翻譯啟動異常而致病。各年齡段均可起病，兒童早期起病多見，主要表現為小腦性共濟失調，在高熱和跌倒后出現失代償反應，表現為精神狀態改變、急性癱瘓或肌張力障礙，甚至死亡，病情可有階段性的部分緩解，但仍反復加重［17］。有些患者早期無癥狀，成年期逐漸起病，出現進展性的痙攣性截癱、認知障礙或卵巢衰竭，還可有偏頭痛、精神異常、小腦癥狀，癲癇發作和球麻痹等。磁共振檢查中T2可見彌漫性白質高信號，隨著病程進展腦白質進行性變稀薄并出現囊性變，直至腦白質全部消失被腦脊液信號所代替，表現為T1低信號、T2高信號，還可見中腦和腦橋的異常信號［18］。VWM的診斷需要結合上述典型的磁共振檢查結果，并發現eIF2B1到eIF2B5基因的突變。

LBSL為DARS2基因突變導致的常染色體隱性遺傳病，兒童或青少年起病，出現運動障礙、認知下降和感覺神經病。磁共振檢查為不均勻、片狀的腦白質受累，且選擇性累及包括脊髓在內的錐體束走形區域、包括內側丘系等在內的感覺神經傳導通路，小腦白質常受累，核磁共振波譜成像在病變區域可見倒置的乳酸峰，血-腦脊液中乳酸輕度升高［4］。

伴腦干、脊髓受累及下肢痙攣的白質腦病的臨床檢查和磁共振檢查與LBSL相似，特征性出現階段性加重的下肢痙攣性共濟失調、癱瘓，與DARS基因突變相關［4］。

常染色體顯性腦白質營養不良是LMNB1基因突變造成的以中樞神經系統對稱性彌漫性髓鞘缺失為特征的腦白質營養不良，成年期起病多見，病情緩慢進展，癥狀出現后平均存活時間為18年［19］。患者早期出現自主神經功能障礙，如尿急、便秘、多汗、男性勃起障礙和直立性低血壓，隨后出現共濟失調或步態障礙，錐體束征陽性，隨病情加重依次出現痙攣性截癱、四肢癱和假性球麻痹，在感染等應激狀態下可出現病情的假性加重。磁共振檢查在起病前就可出現rolandic區和錐體束走行區域的腦白質病變，逐漸發展為彌漫性對稱的融合性腦白質病變，早期主要累及額頂葉腦深部白質，側腦室旁相對不受累，隨病情進展向后累及顳葉及枕葉，呈T2、磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、表觀彌散系數（ADC）高信號，還常累及小腦白質和小腦腳，胼胝體也可受累，腦干和脊髓萎縮常見。影像學表現的輕重并不與疾病嚴重程度相關［19-21］。

亞力山大病又稱纖維蛋白腦白質營養不良，是由膠質原纖維酸性蛋白（GFAP）基因突變導致的常染色體顯性遺傳病，星形膠質細胞功能異常導致腦內Rosenthal纖維沉積引起腦退行性變。1歲以內嬰兒多見，突出表現為巨頭和發育遲滯，成年期起病并不少見，成年人型臨床主要表現為球麻痹和自主神經受累，可見腭肌陣攣、構音障礙、吞咽困難和暈厥等，還可見小腦性共濟失調、步態障礙以及痙攣性截癱等錐體外系受累癥狀，認知障礙不常見［22］。CT檢查可見以額葉為主的白質彌漫性低密度，典型的磁共振檢查早期表現為以前頭部為主的腦白質病變，向后逐漸發展累及頂葉、基底核和腦干。成年人型的核磁表現與嬰兒型不同，可能會出現以腦干為主的病變，延髓、上段頸髓萎縮呈“蝌蚪狀”，還可累及小腦中腳，增強掃描可有片狀強化。病理檢查可發現額葉囊性變、胼胝體萎縮、腦白質彌散性脫髓鞘，血管周圍有大量Rosenthal纖維沉積［4，7］。確診需結合典型的磁共振檢查、基因檢測和病理結果。

1.2 先天代謝性異常 除腦白質營養不良之外，先天代謝性疾病也可引起顯著的腦白質病變。代謝相關的基因突變導致顱內有機酸、脂類、糖類等的代謝或轉化障礙，直接或間接造成髓鞘形成、發育異常。疾病早期的磁共振檢查中可表現為多灶性白質病變，在疾病后期逐漸融合形成較為對稱的白質病變。

先天代謝性異常的臨床主要疾病類型包括L2-羥基戊二酸尿癥（L2-hydroxyglutaric aciduria，L-2-HGA）、成年人起病的多聚糖體病（adult-onset polyglucosan body disease，APBD）。

L-2-HGA為常染色體隱性遺傳的有機酸代謝疾病，是先天性代謝異常導致的腦白質病變，L2HGDH基因突變造成羥基戊二酸脫氫酶功能缺失而致病。患者多在兒童期隱襲起病，早期癥狀不明顯，隨年齡增長逐漸加重，至青年期開始出現較為明顯的小腦性共濟失調、進展性的智力下降，可伴有癲癇、聽力缺失以及錐體外系受累［4］。磁共振檢查表現為明顯的皮質下白質受累，由局灶性病變逐漸融合，腦室旁白質多不受累，T2可觀察到蒼白球的高信號、尾狀核和殼核的稍高信號，還可累及雙側小腦齒狀核［23］。有機酸篩查可發現患者血、尿及腦脊液中L2-羥基戊二酸的水平升高。

APBD是GBE1基因突變導致的葡萄糖分支酶缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，50～70歲起病居多，最常見的臨床表現為神經源性膀胱、痙攣性癱瘓以及周圍神經疾病［24］，有時會與肌萎縮側索硬化混淆。磁共振檢查中腦室旁白質受累明顯，早期為多灶，后期病灶逐漸融合，腦干和小腦白質也常受累。腦脊液中可有蛋白輕度升高，皮膚或周圍神經活檢可發現多聚糖小體，診斷主要依靠發現GBE1基因的突變［4］。

1.3 其他遺傳性疾病與腦白質病變 其他遺傳性疾病如遺傳性腦血管病、線粒體病等，均可伴發明顯的腦白質病變。與經典的腦白質營養不良不同，這類疾病的臨床癥狀和磁共振檢查通常具有相對的特征性，在臨床工作中較為容易識別。

1.3.1 常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦 病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL） CADASIL 是 成年人最常見的遺傳性腦小血管病，是成年人皮質下卒中和血管性癡呆首要的遺傳性病因。CADASIL特征性臨床表現為先兆性偏頭痛病史、中年起病的反復皮質下缺血事件、進展性癡呆和精神情感障礙，還可出現癲癇發作、運動障礙等，患者最終常死于肺炎或猝死［25］。患者常在出現臨床癥狀之前10～15年即可有影像學檢查的異常［26］，磁共振檢查的典型表現為彌漫性腦白質病變、皮質下梗死、微出血和腦萎縮。腦白質病變早期多表現為多灶性、非對稱性腦白質受累，病灶主要位于側腦室周圍和半卵圓中心，隨著病程進展，病灶逐漸演變為彌漫對稱性，其中顳極和外囊的對稱性T2異常信號具有相對特異性，對診斷具有高度提示作用，胼胝體也可受累［27］。磁共振檢查無大面積梗死灶，而特征性表現為皮質下、灰白質交界處的腔隙性腦梗死，還可見皮質下血管周圍間隙擴大，磁敏感加權成像（SWI）序列上腦微出血征象多見于丘腦，隨病程進展還會出現大腦皮質萎縮。病理檢查可見腦小動脈顆粒樣物質沉積。90%以上的CADASIL患者攜帶NOTCH3基因的突變，可作為診斷依據。目前尚無CADASIL針對性治療藥物。

1.3.2 線粒體腦肌病 線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA和/或核DNA缺陷導致線粒體功能障礙的多系統疾病，呈母系遺傳的特征，青壯年起病常見，慢性進展，患者多表現為骨骼肌和中樞神經系統的同時損害，如線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）綜合征，其與線粒體基因MTTL1基因突變密切相關，臨床表現為卒中樣發作、癡呆或癲癇發作等，常合并其他系統性癥狀如頭痛、肌無力、耳聾、糖尿病等，磁共振檢查多為不對稱的不符合血管分布區域的皮質和皮質下白質病變，顳、頂、枕葉皮質受累常見，呈T2、DWI高信號，急性期可見受累部位腦組織水腫，磁共振波譜分析（MRS）可見乳酸峰［28］。Kearns-Sayre綜合征臨床特征性表現為進行性眼外肌麻痹、視網膜色素變性、心臟傳導阻滯三聯征，CT檢查可見蒼白球和尾狀核的鈣化，磁共振檢查可見對稱的腦白質病變主要累及蒼白球、丘腦和皮質下區域，還可累及胼胝體壓部、腦干和小腦。其他線粒體腦肌病如Leigh綜合征、線粒體神經胃腸腦肌病（MNGIE）等也可見顯著的腦白質病變。

1.3.3 齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮（dentatorubralpallidoluysian atrophy，DRPLA） DRPLA為常染色體顯性遺傳，10～60歲均可發病，但成年后起病較多，可表現為肌陣攣癲癇、舞蹈徐動癥、小腦性共濟失調、認知障礙或行為異常，成年人型DRPLA的共濟失調、舞蹈癥、癡呆癥狀常更為突出。磁共振檢查突出表現為中腦被蓋、腦橋、齒狀核、小腦上角和小腦的萎縮，腦白質病變起初為片狀，腦室旁受累，后期逐漸融合，可見彌漫性腦白質、丘腦、腦干的T2高信號。診斷需要結合臨床、影像特征以及基因檢測發現CAG重復序列［4］。

2 獲得性腦白質病變

獲得性腦白質病變是指在髓鞘發育正常的基礎上，由于自身免疫因素、毒物累積、代謝環境改變等后天因素導致的，或在腦血管病、感染等疾病基礎上繼發的腦白質病變。

2.1 中樞神經系統炎性脫髓鞘類疾病 中樞神經系統炎性脫髓鞘類疾病屬于免疫相關的腦白質病變，自身免疫環境紊亂導致已經發育成熟的正常髓鞘磷脂被破壞，疾病可由疫苗接種、病毒感染等誘發，包括多發性硬化、視神經脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎等，患者常伴發其他系統性自身免疫疾病。多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是免疫介導的中樞神經系統白質多灶性慢性炎性脫髓鞘疾病，是最常見的中樞神經系統脫髓鞘類疾病，人群患病率15/100 000～250/100 000［29］，20～40歲起病，女性多見，可累及腦、脊髓和視神經。MS根據病程可分為復發緩解型、繼發進展型、原發進展型和進展復發型。MS腦白質受累為非對稱性和多灶性，常見于側腦室周圍、半卵圓中心和胼胝體，表現為垂直于側腦室的斑塊樣、卵圓形病變，病灶可有融合，表現為T1低信號、T2高信號，新舊病灶可同時存在，急性期病灶可有強化，還可累及小腦。視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是AQP4-IgG抗體介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，青年女性多見，人群發病率0.5/100 000～4.4/100 000，90%以上患者經歷復發［29］。近年來，視神經脊髓炎譜系疾病（NMO spectrum disorders，NMOSD）的概念被提出，NMOSD包括6組核心臨床癥候［30］，包括視神經炎、急性脊髓炎、延髓最后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。區別于MS，NMO主要表現為視神經和脊髓的受累，磁共振檢查常表現為融合的、縱貫性的脊髓白質病變，累及3個以上椎體節段。NMOSD極少累及顱內，延髓最后區綜合征可見以延髓背側為主的片狀或線狀T2高信號，可與頸髓病灶相連，急性腦干綜合征可見位于腦干被蓋部、圍繞第四腦室的T2高信號，急性間腦綜合征可見病灶主要分布于下丘腦、丘腦和第三腦室周邊，大腦綜合征可表現為非對稱的、片狀融合的腦白質病變，呈彌漫云霧狀，還可累及胼胝體。這一類疾病的治療以激素為代表的免疫治療可能有效，與MS相比，NMOSD致殘率高，預后較差。

2.2 中毒相關白質腦病 中毒相關白質腦病是指各種毒素導致腦白質的病理性改變，引起神經功能障礙，磁共振檢查多表現為可逆的、對稱性腦白質受累，呈T2/FLAIR序列高信號，在缺氧后白質腦病可在最初病變后1～2周，可見DWI序列高信號改變［31］。中毒性白質腦病的核磁表現可類似于其他腦白質病變，詳細的病史詢問很重要，熟悉不同類型的中毒性白質腦病的核磁表現有助于快速鑒別診斷。

2.2.1 急性一氧化碳中毒與一氧化碳中毒遲發腦病 一氧化碳中毒可引起大腦彌漫性損害，急性期表現為不同程度的意識障礙、抽搐、精神行為異常等，磁共振檢查中最常見的特異性表現為雙側蒼白球受累，表現為T2/FLAIR高信號伴彌散障礙，也可表現為全腦彌漫性或局灶性的白質受累［32］。一氧化碳中毒遲發腦病多見于急性一氧化碳中毒2～40 d后，在患者經歷急性期臨床癥狀完全或部分緩解后，再次出現進展性的認知障礙或帕金森綜合征樣表現，磁共振檢查可見彌漫、對稱的腦白質脫髓鞘改變，位于腦室旁白質、半卵圓中心，有時累及胼胝體和內囊［33］。治療方面，早期高濃度、長時間的吸氧或高壓氧治療能顯著緩解癥狀并改善預后［34］。

2.2.2 化療藥物、輻射、毒品相關白質腦病 一系列化療藥物如美法侖、嘌呤類似物、順鉑、甲氨蝶呤，放療以及毒品如海洛因、甲苯、可卡因、甲基苯丙胺等均可引起腦白質病變，并造成神經功能障礙。化療相關白質腦病臨床可表現為急性中毒事件如缺血發作、癲癇，磁共振檢查表現為對稱性局灶或彌漫的T2高信號，腦室旁和半卵圓中心的DWI高信號。而輻射相關白質腦病患者多臨床癥狀輕微，其中認知障礙最常出現，磁共振檢查常表現為腦室旁T2高信號，皮質下纖維相對不受累，DWI信號與病情嚴重程度相關。吸入性海洛因中毒的磁共振檢查特征性表現為大腦后部白質區域、小腦白質和內囊后肢的雙側對稱性的T2/FLAIR高信號［35］。

2.3 感染相關白質腦病 這一類腦白質病變既可表現為多灶性如萊姆病，也可表現為融合的白質病變如進行性多灶性白質腦病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）、人類免疫缺陷病毒（HIV）相關的腦白質病變等［29］。

2.3.1 PML PML與細胞免疫缺陷情況下的JC病毒感染相關，多見于獲得性免疫缺陷綜合征、慢性淋巴性白血病、腎移植后的患者，病程呈進展性，病程3～4年，磁共振檢查表現為融合的非對稱性腦白質病變，主要累及皮質下區域，而側腦室旁相對不受累，病灶無占位效應、無強化。患者腦脊液中可分離出JC病毒。

2.3.2 HIV相關腦病 HIV感染可累及中樞神經系統而表現為HIV相關腦病。患者臨床表現為進行性癡呆，磁共振檢查表現為相對對稱的融合性腦白質病變，傾向于累及腦深部白質，與PML類似，該病灶無強化或占位效應。

2.3.3 萊姆病 萊姆螺旋體感染后，通過自身免疫機制累及中樞神經系統可造成腦白質病變，磁共振檢查可見病灶性的腦白質病變，以額頂葉受累為主，病灶伴有不同程度的強化，有時可累及基底核、腦干和胼胝體，磁共振檢查結果類似于多發性硬化。

2.4 代謝相關白質腦病 除先天代謝性疾病以外，獲得性體內代謝環境紊亂也可繼發腦白質病變，如慢性酒精中毒引起的Wernicke腦病、高血壓誘發的可逆性后部白質腦病綜合征等。

2.4.1 可逆性后部白質腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES） PRES是一種可逆性的血管源性水腫，可由高血壓危象、子癇或細胞毒性藥物誘發，臨床表現為頭痛、意識障礙、癲癇發作和視力障礙等，典型的磁共振檢查結果以雙側頂枕葉為主的腦白質病變，T2高信號、T1低信號、DWI等或低信號、ADC高信號［29］。早期治療原發病因、預防腦水腫，大多數患者預后良好。

2.4.2 Wernicke腦病 Wernicke腦病常見于有大量飲酒史的男性患者，與維生素B1缺乏有關，臨床表現為眼外肌麻痹、共濟失調和精神異常的“三聯征”。特征的磁共振檢查結果為第三、四腦室旁及中腦導水管周圍、乳頭體、四疊體、丘腦的對稱性T1低信號、T2/FLAIR高信號、DWI高信號，還可累及小腦半球或小腦蚓部。治療以補充高劑量的維生素B1為主。

2.4.3 尿毒癥和嚴重肝功能障礙 急性或慢性腎衰竭、肝功能障礙均可導致細胞毒性水腫引起腦白質病變，在磁共振檢查中表現為融合的對稱性腦白質病變，在T2和DWI呈現高信號。

2.5 血管源性白質腦病 一系列腦小血管病均可導致成年人腦白質病變，除遺傳性血管病CADASIL和常染色體顯性遺傳病合并皮質下梗死和白質腦病（cerebral autosomal dominant arteriopathy withsubcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）以外，還包括腦血管淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、皮質下動脈硬化性腦病（subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）、自身免疫相關的腦血管病如原發性中樞神經系統血管炎和Susac綜合征等［29］。

2.5.1 CAA CAA是β淀粉樣蛋白在皮質、軟腦膜血管壁中層、外膜異常沉積造成的腦小血管病，55歲以上人群多見，是引起老年人原發性腦葉出血的常見原因。CAA臨床表現非特異性，患者除經歷反復的自發性顱內出血事件以外，還可出現認知障礙和精神行為異常［36］。CAA的腦白質病變以頂枕葉白質受累為主，不累及內囊、胼胝體等區域，腦白質病變可出現在臨床癥狀之前，對診斷具有提示意義。磁共振檢查還可發現不同程度的腦微出血征象，SWI序列可見位于皮質、皮質下區域的多發類圓形極低信號，具有重要診斷價值。腦活檢可發現淀粉樣物質沉積于腦小動脈的中層和外膜。APOE基因ε2和ε4等位基因的存在是CAA的獨立危險因素，患者腦脊液中Aβ、tau蛋白水平升高可作為CAA重要的生物標志物。治療方面，抗血小板藥物的應用可能會增加CAA的出血風險，臨床應謹慎使用。除CAA的常規治療外，針對β淀粉樣蛋白沉積造成的血管炎性改變，激素等免疫抑制劑有效［36］。

2.5.2 SAE SAE又稱Binswanger病，是65歲以上老年人血管性癡呆的主要病因，患者多有高血壓病史，穿支動脈病變引起腦深部白質供血不足而致病。臨床主要表現為進展性認知障礙和運動障礙，顱腦磁共振檢查表現為對稱或不對稱的半卵圓中心、側腦室旁白質的脫髓鞘改變，后期病灶可逐漸融合，呈T1低信號、T2高信號，皮質下缺血、腔隙性梗死灶和腦萎縮常見［37］。

2.5.3 Susac綜合征 Susac綜合征20～40歲青壯年起病常見，可能與自身免疫相關。典型臨床表現為腦病、聽力障礙和視力障礙三聯征，磁共振檢查表現為多灶的腦白質病變，T1低信號、T2高信號，主要位于胼胝體和側腦室旁，胼胝體受累可表現為特征性的“雪球樣”及“黑洞征”改變，DWI序列可見內囊串珠樣高信號，病灶可有強化。診斷需結合影像學的特征性表現以及血清中抗內皮細胞抗體陽性。

3 不明原因的腦白質病變

臨床上不明原因的腦白質病變并不少見，由于缺乏病因學證據，因此不能判斷患者預后，限制了臨床診斷和治療。基于腦白質病變的不同病變性質和累及部位，可將這些腦白質病變進一步劃分為7類（表1）［38］。腦白質病變影像學分類的建立有助于臨床工作者更好地把握個體腦白質病變的特點，在總結和歸納的基礎上有助于發現新的疾病分類應用于臨床診療。

表1 不明原因腦白質病變的磁共振檢查分類［38］Table 1 MRI classification of unexplained leukoencephalopathies

此外，有些患者雖然磁共振檢查中腦白質病變顯著，但缺乏與病灶相關的臨床癥狀，還有些腦白質病變是遲發的陳舊病變或可逆性改變，是否啟動治療要以患者的臨床癥狀為主要判斷，不能根據腦白質病變的程度和范圍預測臨床癥狀的輕重和預后。

4 討論

成年人腦白質病變并不少見，除了繼發性病因以外，大多數遺傳性腦白質病變均可在成年期起病，識別不同類型的腦白質病變更有助于判斷疾病預后、指導臨床精準診療。

成年人腦白質病變的臨床表現非特異，與影像學改變相結合可以提高診斷效率。根據顱腦磁共振檢查，有學者總結并提出了成年人腦白質營養不良的規范化診斷程序［7］，首先識別出對稱性的腦白質病變，遺傳性腦白質營養不良的腦白質病變多為對稱性。其次，總結并歸納腦白質受累的模式，包括頂枕葉型、額葉型、腦室旁型、皮質下型、腦干受累型和小腦受累型，不同類型的腦白質營養不良通常會有相對不同的腦白質受累模式，如腎上腺腦白質營養不良、Krabbe病常表現為頂枕葉型腦白質受累，而異染性腦白質營養不良、遺傳性彌漫性腦白質病伴軸索球樣變常表現為額葉型受累模式，腦腱黃瘤病常表現為小腦型等。最后，在前兩步的基礎上，評估5個特征性改變包括病灶是否強化，是否出現類似于腦脊液的信號病變，SWI序列和MRS是否有異常表現，以及脊髓是否同時受累等進一步縮小診斷范圍，例如白質消融性腦病在病程晚期出現顯著的類似腦脊液信號改變，腦小血管病常見SWI序列的微出血征象，而代謝相關的白質腦病可見MRS波峰的異常改變。

顱腦影像學檢查在腦白質病變的鑒別診斷中不可或缺，但是需要注意的是不同原因造成的腦白質病變在磁共振成像中的表現可能極為相似，同一種疾病的腦白質病變也具有多變性和多樣性，動態觀察和隨訪有助于進一步鑒別診斷。腦白質病變的嚴重程度也并不一定與臨床癥狀相關，臨床多見磁共振檢查呈顯著的腦白質病變而缺乏相應的臨床表現，影像學改變可出現在臨床癥狀之前10年甚至更久。

除影像學之外，病理改變和代謝酶類的變化也可輔助診斷［39］。綜合臨床、影像、病理、酶學的發現，尤其是對于有陽性家族史的患者，在高度懷疑遺傳性腦白質病變的情況下，基因檢測是有必要的。隨著二代測序技術的普及，越來越多與腦白質病變相關的基因浮出水面，無創的基因檢測在某種程度上可以替代有創的肌肉活檢、腦組織活檢等。有研究顯示通過全外顯子測序可確定診斷26%的成年人腦白質病變［2］。還需注意的是，任何疾病的診斷不能單純依靠于輔助檢查手段，臨床診療的重心仍應以患者的臨床表現為主，對于無癥狀的腦白質病變，在無證據的情況下無需干預和治療。腦白質病變的診斷和鑒別診斷依舊是臨床工作中的重點和難點，不明原因的腦白質病變并不罕見，亟待進一步深入探索和研究。

作者貢獻：韓佳琦、王偉進行文章整體構思及設計；韓佳琦負責收集文獻并撰寫論文；王偉負責論文修訂，并對文章進行質量控制、審校以及監督管理。

本文無利益沖突。