慢性阻塞性肺疾病相關性衰弱發病機制及營養干預的研究進展

陶陽，郭洪花，張彩虹

近年來，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患病率和病死率逐年增高，即將成為全球第三大最常見的死亡原因[1]。COPD具有病程長、反復急性發作、呈進行性發展的特點，不僅嚴重影響患者身體健康和生存質量，高額的醫療費用也給患者及其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[2]。隨著對COPD的研究不斷深入，越來越多的研究發現COPD患者常并發衰弱，而衰弱也會促進COPD的進一步惡化，且衰弱是一種老年人生理儲備下降導致機體易損性增加、抗應激能力減退的非特異性狀態，是導致COPD不良結局的獨立危險因素[3]。本文對可能存在的COPD相關性衰弱發病機制及營養干預的研究進展進行綜述，旨在為制定COPD相關性衰弱患者的營養干預方案提供參考。

1 COPD相關性衰弱的發病機制

COPD相關性衰弱的發生和發展是一個復雜的過程，可能涉及多個方面的因素，包括腸道微生物作用、炎性反應、氧化應激反應、信號通路調控、生長分化因子（GDF）調節作用等。

1.1 腸道微生物 腸道內存在大量的微生物，這些微生物對于維持體內健康和疾病的平衡至關重要。隨著對衰弱發病機制的研究深入，越來越多的研究結果支持其可能存在著“內臟-肌肉軸”，即腸道菌群可能通過多種因素引發肌少癥和身體衰弱[4-6]；其中一個因素可能與腸道微生物對于食欲的調節作用有關：多種腸道微生物的代謝物可能作為食欲的內分泌調節物，通過直接影響營養感知、食欲和飽足的調節系統來影響宿主的食欲和進食行為[7]，進而可能引發營養不良并導致肌少癥和身體衰弱。另外，微生物群的代謝物短鏈脂肪酸（SCFA）可以激發線粒體的活性[8]，從而對骨骼肌細胞功能產生深遠影響。研究發現，增強線粒體肌肉脂肪酸氧化可誘導骨骼肌向氧化表型重構[9]，而衰老的微生物群的SCFA產生減少可導致線粒體脂肪酸氧化能力下降，引起肌內脂肪沉積增加。肌內脂肪的蓄積促進骨骼肌胰島素抵抗[10]，這一現象導致肌肉力量和質量下降，最終導致肌少癥和身體衰弱。

有研究認為，COPD急性期由于缺氧會造成腸通透性增加，引發腸道菌群移位，腸道功能失調[11]，因此，很有可能通過潛在的微生物觸發內臟-肌肉軸機制，從而引起衰弱。此外，COPD急性期并發的低氧血癥及交感神經系統激活可能導致腸灌注改變，進而導致腸細胞缺氧、腸屏障受損，而受損的腸道黏膜可能會干擾營養物質的消化和吸收，導致營養不良并進一步演化為衰弱，且腸道菌群在受損內皮處隨著血液循環進入全身各組織，極易引發全身的急性炎癥，亦是COPD相關性衰弱發病的主要機制。由此可見，COPD伴隨低氧血癥極易引發其腸道內環境的失衡及功能紊亂，從而更容易通過潛在的內臟-肌肉軸機制引發衰弱，因此，關注COPD患者的胃腸功能，及時調節其腸道菌群失衡或將是改善COPD患者衰弱狀態的一種全新視角。

1.2 炎性反應 COPD是一種常見的進行性氣道、肺泡和微血管炎癥性疾病[12]，多種炎性細胞和遞質參與了這個復雜的肺部炎癥過程。炎性細胞如巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞，炎性遞質如細胞因子、趨化因子、生長因子和活性氧[13]與氣道和肺實質的結構細胞相互作用，且肺部的炎性因子進入血液循環會引起血液中炎性因子水平升高，進一步造成全身性炎性反應[14]。這種持續的慢性炎癥通常與衰老或與年齡有關的疾病相關，被認為是加速生物衰老的生物標志物。

研究認為，炎性因子直接或間接地通過其對肌肉骨骼代謝和內分泌系統的有害影響而導致衰弱[15-16]。炎癥影響骨骼肌代謝的作用機制在于其破壞了內皮細胞的反應性和肌肉灌注，干擾了長支鏈氨基酸的攝取，而長支鏈氨基酸是肌肉能量和蛋白質合成代謝所必需的物質。此外，炎癥與胰島素樣生長因子1（IGF-1）的合成和活性降低有關，而IGF-1是一種生長因子，對肌肉再生和肌肉完整性的維持至關重要。炎癥通過多種方式作用于骨骼肌致使肌肉損傷，引起肌力和肌肉質量下降、下肢功能受損、活動能力降低，而這些因素皆是構成COPD患者發生衰弱的基礎。由此可見，COPD患者常因炎性反應影響了骨骼肌細胞的正常代謝而導致肌肉質量下降、功能受損，從而促使衰弱發生，因此，或許可以嘗試通過控制炎性反應來延緩COPD患者衰弱進程。

1.3 氧化應激反應 氧化應激反應是指體內氧化與抗氧化的平衡狀態被打破，可導致活性氧（ROS）累積。自由基老化理論也被稱為氧化應激老化理論，指隨著時間的推移，積累的ROS誘導大分子氧化損傷，進而引起組織和器官功能的逐漸喪失[17]。因此，氧化應激與許多年齡相關的疾病有關，其中包括衰弱的產生。關于氧化應激反應引起衰弱的機制，有假說認為，氧化應激反應通過影響骨骼肌的功能和力量，進而引起衰弱，原因在于氧化應激反應有助于細胞內鈣的增加，從而促進蛋白酶體活性增強，加速肌肉分解，影響骨骼肌的功能和機體活動量，進而引發衰弱[18]。氧化劑和抗氧化失衡廣泛存在于COPD的各個階段中。一些COPD患者吸入氧化劑的負擔增加，加之氣道各種炎癥、免疫和上皮細胞產生的ROS數量增加，引起COPD患者氧化應激反應的增強[19]。有證據表明，COPD患者肺部和血液中的氧化劑和抗氧化劑之間存在不平衡[20]。一些研究已經證實氧化應激反應標志物廣泛存在于COPD患者的肺泡上皮細胞分泌液，并在COPD患者中觀察到許多抗氧化異常[19]。由此可見，COPD患者因為疾病的特殊性極易引起氧化與抗氧化失衡的應激狀態，更容易引發衰弱，通過降低COPD患者氧化應激反應引起的損傷或許可以作為有效調節其衰弱狀態的一種新途徑。

1.4 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路 COPD患者常存在肌肉功能障礙表現，既往研究發現肌肉功能障礙的主要原因在于炎癥、氧化應激反應、營養不良、氣體交換受損等，且除了上述因素，PI3K/Akt/mTOR信號通路在肌肉的生成過程中也發揮了重要作用，影響了骨骼肌的體積和肌力[21]。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其參與細胞的生長、增殖、分化過程，并在其中發揮著重要調節作用[22]。PI3K和Akt是mTOR上游關鍵的信號物質，可以通過活化mTOR而激活一系列合成代謝并抑制分解代謝，從而對細胞生長進行調節[23]。PI3K/Akt/mTOR信號通路對細胞生長進行調控的主要方式之一是抑制分解代謝，如大分子蛋白的自噬以及mRNA的降解。PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活與抑制細胞自噬的啟動緊密相關[24]，而自噬引發的細胞程序性凋亡可能是骨骼肌體積以及質量下降的重要因素，并可能由此最終演化成肌少癥。肌少癥與身體機能低下密切相關，衰弱的許多臨床表現可以用肌少癥來解釋，因此，PI3K/Akt/mTOR信號通路可能通過調控細胞的自噬而間接影響COPD患者衰弱的進展。

1.5 GDF調節作用 疲勞、乏力、活動能力下降作為衰弱的典型表現，在COPD患者中較為常見，而這種功能的降低是肌肉數量和肌肉氧化能力降低的結果，GDF在其中發揮了重要的調節作用。GDF15是一種應激性生長調節劑，COPD的系統特征包括炎癥信號增強、氧化應激反應和缺氧均可以增加GDF15的表達。研究還發現，GDF15與COPD患者的肌肉質量相關，可促進患者體內的肌肉消耗，這一研究推論在小鼠中開展的相關研究得到一致的結果：研究人員在對有GDF15表達的小鼠脛前肌肉進行肌纖維大小測量后發現，GDF15使纖維直徑顯著減小，纖維分布向左偏移，說明GDF15表達引起了肌萎縮或抑制了肌肉再生[25]。肌肉萎縮造成的肌少癥是衰弱發生的關鍵因素，因此，COPD患者GDF15的過度表達是引發衰弱的一個重要原因。除了GDF15，缺乏GDF11也可能是引起衰弱的一個關鍵因素，有研究表明GDF11在骨骼肌中高度表達，具有抗衰老、恢復活力、促進肌肉再生的作用，運動不足與COPD患者GDF11降低有關[26]。由此可見，GDF調節作用可能也是引起COPD相關性衰弱的一個關鍵因素，通過調節體內的GDF或許是將來預防COPD相關性衰弱的一個研究方向。

2 營養干預在改善COPD患者衰弱方面的應用展望

近年來，隨著對衰弱患者的營養干預研究增多，關于營養干預對于衰弱的作用機制也逐漸得以揭示，但是專門針對COPD患者衰弱狀態的干預研究較少，因此營養干預可能是未來針對COPD相關性衰弱患者的重要研究方向。

2.1 營養干預可在一定程度上改善胃腸道微生物構成 有研究報道，食用包括菊粉、低聚果糖在內的益生元成分飲食與腸道中有益細菌水平的增加之間存在密切聯系，攝入的益生元在經過選擇性發酵后可能會改變腸道菌群的組成和活性，從而給個人健康帶來可能的好處[27-28]。研究表明，持續13周攝入益生元飲食可以有效降低衰弱水平，改善衰弱狀態[29]。除了益生元成分飲食對于人體菌群具有正向的調節作用外，地中海飲食對于人體菌群的益處也得到了證實：GHOSH等[30]通過對5個歐洲國家612例老年受試者展開為期1年的地中海飲食干預，并對干預前后的菌群進行分析認為，堅持地中海飲食與特定的菌群改變有關，而且菌群的改變與降低衰弱和改善認知功能的幾種標志物呈正相關，與包括C反應蛋白和白介素17在內的炎性標志物呈負相關。由此推測，通過改變膳食結構和飲食習慣，如長期攝入益生元或者富含蛋白質和維生素以多種蔬菜、水果、魚類、各種豆類、谷物和橄欖油為主的地中海飲食，也許能有效改善COPD患者的腸道微生物環境，進而緩解COPD患者衰弱癥狀，因此，優化膳食結構可能會是一種改善COPD相關性衰弱的有效措施。

2.2 營養干預可減少促炎物質的合成 衰弱與血液中炎性標志物水平顯著相關，營養干預可以調節體內炎癥水平，從而影響衰弱的進展。n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFA）是一種來源于深海魚類的活性物質。有研究者認為，n-3PUFA作為一種抗炎劑[31-32]，可對抗COPD引起的全身慢性炎癥。研究發現，膳食中n-3PUFA可通過與n-6PUFA競爭同系的酶類進行代謝，從而抑制n-6PUFA代謝產物對于炎癥的觸發作用，這對降低炎性反應具有重要調節作用[33-34]。DE BATLLE等[35]對250例COPD患者進行的一項調查結果也驗證了上述觀點，該研究發現攝入包含n-3PUFA的飲食與COPD患者的全身炎癥之間存在負相關，攝入較高的n-3PUFA可降低COPD患者血清炎性標志物之一的腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平。此外，n-3PUFA還可有效增強肌肉運動功能，降低衰弱發生風險。BROEKHUIZEN等[36]開展的一項干預研究表明采用由二十二碳六烯酸340 mg、二十碳五烯酸700 mg、α-亞麻酸1 200 mg 、γ-亞麻酸760 mg和硬脂酸400 mg組成的n-3PUFA營養補充劑可顯著改善COPD患者的運動功能。因此，可考慮將包含上述成分的n-3PUFA營養補充劑納入COPD相關性衰弱患者的飲食。除了不飽和脂肪酸，維生素D也有降低全身炎癥的作用。目前，維生素D已被廣泛應用于抗炎干預類研究中，但是針對不同的人群維生素D對于炎癥的抑制作用不具有一致性，而且尚缺乏研究證明補充維生素D對于COPD患者衰弱的預防和治療效果，有專家認為維生素D僅在缺乏時才可作為補充，不建議作為預防衰弱的常規補充劑[37]，因此，維生素D對于COPD相關性衰弱患者的療效有待進一步探究。

2.3 營養干預可在一定程度上降低氧化應激反應造成的損傷 目前關于飲食調節衰老的機制研究仍相對不足，兩者內在聯系還存在許多不明確之處，但已有研究發現，飲食可調節體內的氧化應激水平，從而影響衰老的進程[38]。DRAGANIDIS等[39]開展的一項關于蛋白的研究發現乳清蛋白具有抗氧化作用，主要是因為其能增強還原型谷胱甘肽的可利用性和內源性抗氧化酶系統的活性。此外，袁仲飛等[40]開展的一項對于血液透析患者的營養干預試驗發現，通過早期營養干預可以顯著降低此類患者體內晚期氧化蛋白產物（AOPP）、紅細胞丙二醛（MDA）水平。說明實施包括乳清蛋白在內的早期營養方案支持有利于提升機體抗氧化功能，減輕體內氧化應激反應對機體造成的損害，進而延緩衰弱的進程。此外，由于COPD是一種高代謝性疾病，患者在休息時仍伴有較高的能量消耗，營養補充常不足以供應消耗，易造成營養不良的表現，因此充足的蛋白質供應對于COPD患者尤為重要。有研究者建議營養不良或患有慢性疾病的老年人每天攝入蛋白質為1.2～1.5 g/kg[41]。由此，可繼續探討適用于COPD患者的推薦蛋白質劑量，且未來需要更多的干預性研究加以驗證。

2.4 營養干預可以有效調控疲勞感 疲勞是體現老年人衰弱狀態的重要表現之一，由于對疲勞病理生理機制的研究不足以及缺乏評估疲勞的金標準，因此臨床實踐中對疲勞的認識不足。最近研究發現，營養不足是引起疲勞的重要因素，當蛋白質和能量攝入不能滿足個體需求時，機體儲存的能量被分解代謝以提供能量，導致機體脂肪和肌肉的消耗，隨之出現疲勞等癥狀[42]。但這并不意味著營養攝入越多越好，營養過剩也會產生不利影響，過度食用導致肥胖的食物也可能是導致疲勞的另一個因素，因為攝入高脂肪、高碳水化合物、高糖食物后，血液中膽囊收縮素（CCK）水平升高，而CCK是進食脂肪后釋放的短期飽腹激素，可能通過調節睡眠結構引起疲勞感[43]。由此推測，COPD相關性衰弱患者可能不適宜進食高脂肪、高糖等熱量過高的食物。關于哪些食物適合COPD伴衰弱患者，或許可以從一些針對睡眠障礙的人群試驗中獲得啟示，有研究發現低蛋白飲食與失眠存在相關性，即飲食中蛋白質含量低于總熱量的16%時會對睡眠質量產生不良影響[44]。相反，進食富含優質蛋白的魚類、牛奶以及果蔬則可以起到促進睡眠的作用[43]，因此，或許嘗試這些促進睡眠的食物會有助于減輕COPD患者的疲勞感，進而有效調節COPD患者的衰弱狀態。

3 小結

綜上所述，COPD因疾病的特殊性容易并發衰弱，目前研究表明，這種衰弱的發病機制可能與腸道菌群、炎性反應、氧化應激反應、信號通路、GDF調節作用等有關，而營養干預可調節患者胃腸道微生物環境、減輕炎性反應、降低氧化應激反應引起的損傷、改善患者的疲勞感，可能是預防和改善COPD患者衰弱狀態的新思路。因此，針對目前COPD相關性衰弱患者營養干預研究仍相對不足且缺乏針對此類患者的有效干預措施現狀，未來有必要對COPD相關性衰弱患者開展更為深入和針對性更強的營養干預研究，以為促進COPD患者的康復提供新的思路。

本文文獻檢索策略：

以“衰弱，衰老，虛弱，慢性阻塞性肺疾病，慢阻肺，肺氣腫，營養”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫，以“frail，frailty，prefrail，frail*，COPD，chronic obstructive pulmonary disease，chronic obstructive lung disease，chronic obsructive airway disease，nutrition，nutri*”為英文關鍵詞檢索PubMed，檢索時間為2005年至2020年。

納入標準：（1）與慢性阻塞性肺疾病（COPD）的發病機制及營養干預內容相關；（2）與衰弱的發病機制及營養干預內容相關。

排除標準：（1）與COPD、衰弱的發病機制及營養干預內容不符；（2）檢索不到摘要或全文；（3）文獻質量較低。

作者貢獻：陶陽、郭洪花、張彩虹進行文章的構思與設計；陶陽進行文獻/資料收集及整理，撰寫論文；郭洪花進行論文的修訂；郭洪花、張彩虹負責文章的質量控制及審校；張彩虹對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。